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上期学习了普通肝素的相关知识，本期学习一下低分子量肝素在血液透析中的应用。 低分子肝素（LMWH）是一类抗凝药物。低分子肝素被定义为平均分子量小于8000Da且所有链中至少60%的分子量小于8000Da的肝素盐。这些是通过聚合肝素的各种分级或解聚方法获得的，来源于猪肠或牛肺提取的天然来源的肝素。1976 年由法国 CHOAY博士研究所发明了首个低分子肝素（LMWH），并在 1978 年获得专利，即那屈肝素。低分子肝素的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。 LMWH静脉注射后的半衰期约2小时，皮下注射后的半衰期约4小时，与血管内皮细胞、巨噬细胞及血浆蛋白结合，在肝脏代谢，主要由肾脏排泄。  LMWH种类繁多，每种分子量不同，随着LMWH分子量的降低，产生抗凝血Xa因子与抗Ⅱa因子的比例为2-4：1，抗血栓作用明显强于抗凝血作用，而肝素是抗Ⅱa因子为主，抗凝作用明显强于抗栓作用。 由于LMWH与血浆蛋白，如组氨酸糖蛋白、纤维结合素、血小板因子4（PF4）等，及与内皮细胞、巨噬细胞结合弱，LMWH的清除减慢；如合并肾功能衰竭，LMWH的排泄也减慢；由此，LMWH的生物利用度提高，抗栓作用也增强。 LMWH的抗凝作用减弱还表现在对血小板功能及血管渗透性的影响减弱，主要是由于LMWH不抑制胶原诱导的血小板聚集，不抑制维勒布兰德氏因子（VWF）诱导的血小板聚集；也因此，出血的危险性减小。 LMWH也具备溶栓作用，是由于LMWH能刺激血管内皮细胞释放血浆组织型纤溶酶激活剂（t-PA）。 和肝素一样，LMWH在药物过量时，其引起的凝血时间延长也可以被鱼精蛋白中和，但只能中和抗Xa因子活性的25~50%，而且每一种LMWH的鱼精蛋白中和指数是不同的，这需要参照厂家的药物说明书。  低分子量肝素由于制备工艺的区别，可分为低分子量肝素钙和低分子量肝素钠，二者只是分子结构不同，在分子结构方面，低分子量肝素钠是结合一价的钠离子，低分子量肝素钙是结合二价钙离子；二种制剂的药理作用与适应症基本相同，只是在皮下注射应用时有不同的耐受性，钙制剂的疼痛和血肿的发生率低于钠制剂。 优势和局限性 — 低分子量肝素与普通肝素相比有许多优势： ●生物利用度高于普通肝素。 ●皮下给药非常方便，常常便于门诊治疗。 ●抗凝作用持续时间较长，比肝素作用时间明显延长，因此可以一日仅给药1次或2次，方便门诊给药。 ●剂量与抗凝反应之间的相关性更好，可以固定剂量给药，无需实验室监测凝血指标。 ●肝素相关的血栓（HIT）风险较低。 ●比肝素有更低的骨质疏松发生率。 与普通肝素相比，低分子量肝素给药相对容易且不会通过胎盘，因此其为妊娠期首选的抗凝药。 低分子量肝素与普通肝素相比的潜在劣势包括： ●起效略慢(例如，20-30分钟，而不像静脉快速给予普通肝素那样立即起效)。 ●作用持续时间较长，更难以快速终止抗凝作用。 ●硫酸鱼精蛋白不太容易使其失活。 ●在肾衰竭患者中半衰期延长，4小时透析结束后仍有抗凝作用，尤其是依诺肝素。 ●罕见情况下需要监测凝血指标，快速得出结果的抗因子Ⅹa活性测定可能还不太普及。 现有产品 — 市售低分子量肝素是由普通肝素经多种加工过程(如亚硝酸、碱或酶解聚)而来，不同低分子量肝素产品的化学和药代动力学有所不同。不同低分子量肝素制剂的分子量差异也会导致其抑制因子Ⅹa与抑制凝血酶的比例存在差异，但这些差异的临床意义尚不清楚。 现有的低分子量肝素产品包括： ●依诺肝素（以克赛为例）–依诺肝素(Lovenox)是一种抗因子Ⅹa活性为100U/mg和较低抗Ⅱa或抗凝血酶（28U/mg）的低分子量肝素。  注：上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50至100 Axa IU/kg剂量。 ●达肝素（以法安明为例）–达肝素(Fragmin)是一种抗因子Ⅹa活性约为156U/mg的低分子量肝素。  注：正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗-Ⅹa的次数也很少。给予的剂量通常使血浆抗-Ⅹa浓度保持在0.5~1.0IU/ml的范围。 ●亭扎肝素–亭扎肝素(Innohep)是一种抗因子Ⅹa活性为70-120U/mg的低分子量肝素。  注：禁用于过敏性易感染病人，有出血倾向者，严重高血压病人，急性大脑损伤病人，溃疡性心内膜炎。 ●那屈肝素（以速碧林为例）0.4ml:4100AXaIU。  注：若血透时间超过4小时，应根据最初血透观察到的效果进行调整，再给予小剂量本品。 比较不同低分子量肝素产品临床结局的研究极少。因此，不同低分子量肝素的剂量不一定能互换。 目前较常用的低分子量肝素有依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素和达肝素钠等，相比于肝素，其抗血栓活性更优，具体表现在生物利用度高，半衰期长，抗凝效果可以预测无需实验室监测，出血副作用小等，故其适应症也较广。再后来人工合成的磺达肝癸钠戊糖则起效更迅速，作用更持久，安全性也更佳。 特别注意：普通肝素和低分子量肝素不能通过胎盘，但多剂量瓶装肝素可能含有苯甲醇，其可通过胎盘，因而可能对胎儿造成伤害。因此，妊娠女性应使用不含防腐剂的制剂。由于普通肝素和低分子量肝素均不会在乳汁中积聚，所以哺乳期可以使用。 那么在血液透析中肝素应该具体怎么使用呢？根据相关文献及血液净化标准操作规程（2021版）进行论述。 1、对于临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间延长和国际标准化比值增加的具有潜在出血风险的患者，推荐选择低分子量肝素作为抗凝药物。 2、对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-二聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50％以上的患者，推荐每天给予低分子量肝素为基础治疗。 低分子量肝素剂量的选择 一般给予60~80IU/ kg 静脉注射。血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者无需追加剂量；CRRT 患者可每4~6h给予30~40IU/ kg 静脉注射治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。有条件的单位应监测血浆抗凝血因子 Xa 活性，根据测定结果调整剂量。 低分子量肝素抗凝的并发症及处理 （同普通肝素） 注意：使用普通肝素或低分子量肝素时均可见到大多数肝素相关并发症。一般来说，普通肝素的并发症比低分子量肝素多。但在许多情况下，潜在的患者因素可能比具体药物引起并发症的风险更大。（出血并发症中鱼精蛋白的具体使用详见鱼精蛋白章节） 低分子量肝素引起的过敏反应及特殊注意事项 ●禁止肌肉注射； ●过敏反应较为少见，偶发如紫癜、皮疹、发热、注射部位瘙痒、疱疹等和皮肤坏死、血小板下降、高钾血症等。  血液净化的抗凝治疗是在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，以维持血液在透析管路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施；保障血液净化的有效性和安全性。低分子量肝素的上市为血液透析技术提供了一种新的抗凝剂，它具有使用方便，降低血液透析过程中的风险，提高血液透析效果，降低透析器成本，弥补肝素副作用等优点。 但是考虑到成本效益比，多数血透患者还是更适合使用普通肝素，低分子肝素只是一个抗栓作用更好的抗凝剂。 |
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