【原】糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能不全，为何容易漏诊？

一名72岁的女性患者向全科医生主诉，她有两周疲劳、恶心和平衡感较差的病史。她最近完成了3个月疗程泼尼松治疗风湿性多肌痛。检测发现，她的血容量正常，血清钠为126 mmol/L（参考范围为133-145 mmol/L），尿钠为35 mmol/L，尿渗透压为560 mOsm/kg。未测量血清皮质醇。根据病史和检测结果，她被诊断为抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH），建议限制水摄入。她减少了水摄入，但在随后的4周内出现了类似症状和恶化的低钠血症，随后被送往医院。入院时，她的血清皮质醇为124 nmol/L（4.5 μg/dL），试验显示皮质醇反应不佳（30分钟皮质醇216 nmol/L），促肾上腺皮质激素水平正常（7.4 ng/L）。正常垂体磁共振成像（MRI）扫描后诊断为糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能不全（glucocorticoid induced adrenal insufficiency, GC-AI）。糖皮质激素治疗后，她的血清钠水平恢复正常。

什么是糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能不全?

肾上腺皮质功能不全的特征是肾上腺产生的糖皮质激素不足。GC-AI是由于长期暴露于糖皮质激素而导致下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制的结果，是临床实践中最常见的肾上腺皮质功能不全之一。与原发性肾上腺皮质功能不全（一种肾上腺皮质疾病，如Addison病）不同，GC-AI中的盐皮质激素（醛固酮）分泌正常。

有多常见？

高达20%的吸入性皮质类固醇（inhaled corticosteroids, ICS）患者出现GC-AI，随着ICS剂量增加，GC-AI呈剂量依赖关系。口服糖皮质激素的GC-AI风险更高。一项针对74项研究（包括3753名患有各种基础疾病的患者）的系统回顾和荟萃分析报告，49%有口服糖皮质激素史的患者在治疗期间或停药时有GC-AI证据；较高的剂量和较长时间治疗与风险最高相关。

为何容易漏诊？

肾上腺皮质功能不全通常会出现与其他常见疾病重叠的非特异性症状，从而导致诊断延迟。临床医生对长期（如4周以上）使用糖皮质激素治疗的患者出现肾上腺皮质功能不全的相对频率缺乏认识，也导致了延迟诊断。在美国一项大型调查研究中，包括696名肾上腺皮质功能不全患者，其中179名患有GC-AI，所有患者在确诊前症状持续时间的中位数为1年，66%的GC-AI患者在这段时间内到超过1名医生处就诊。GC-AI的风险因素见方框1，与GC-AI风险相关的糖皮质激素剂量见表1。

方框1：糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能不全（GC-AI）的风险因素

• 以相当于5 mg泼尼松的剂量使用外源性糖皮质激素至少4周（口服、吸入、鼻内、局部、关节内）（表1）
• 40 mg泼尼松或等效药物治疗超过一周的患者
• 经口服或其他途径重复使用短疗程糖皮质激素(每年≥3次）
• 过去一年中停用长期糖皮质激素
• 多途径联合应用糖皮质激素
• 药物相互作用：糖皮质激素与抑制糖皮质激素代谢的药物（如蛋白酶抑制剂、抗真菌药）联合给药可导致GC-AI，而添加能增强糖皮质激素代谢的药物（如一些抗癫痫药物、利福平和贯叶连翘）可能会在已经使用糖皮质激素的GC-AI患者中引发肾上腺危象

表1 糖皮质激素剂量（使用4周或4周以上）与继发肾上腺皮质功能不全的风险相关

为什么很重要？

肾上腺危象是一种危及生命的紧急情况，死亡率为0.5/100患者年，是GC-AI漏诊的最严重后果。经常延误诊断导致较高比例的患者首次出现肾上腺危象。荷兰的一项回顾性研究发现，GC-AI患者每100患者年发生15次肾上腺危象（n=28）。肾上腺危象的特征见表2。

表2 GC-AI患者肾上腺危象的临床特征和实验室检查结果

如何诊断？

临床特征

GC-AI患者缺乏与原发性肾上腺皮质功能不全相关的典型特征，如色素沉着、高钾血症和嗜盐。大多数GC-AI前瞻性研究缺乏具体临床特征的详细信息。研究人员建议，在过去使用糖皮质激素的情况下出现疲劳、全身不适、恶心、体重减轻和低钠血症应怀疑是肾上腺皮质功能不全（方框1）。GC-AI患者可能会表现出反常的类库欣（cushingoid）、皮肤薄、容易瘀伤和条纹，这是由于近期停药前长期过量接触类固醇所致。

检查

关键的初始检测是上午9点的血清皮质醇，在最后一次糖皮质激素后给药后至少24小时进行。筛查GC-AI的最佳阈值没有共识；一般来说，上午9点血清皮质醇>350 nmol/L（12.7 μg/dL）可排除诊断。

其他考虑

• 不要选择随机皮质醇水平用于筛查检测，因为皮质醇分泌具有昼夜性和波动性。

• 对疑似GC-AI的急性不适患者进行糖皮质激素补充治疗，并在患者恢复后再次进行诊断。

• 含雌激素的口服避孕药（oral contraceptive pills, OCP）会提高性激素结合球蛋白的浓度，从而产生令人不安的皮质醇值。停止OCP 6周后重复测量皮质醇。

• 在诊断SIADH之前排除肾上腺皮质功能不全，因为它们具有相似的生化结果。

• 由于皮质醇缺乏对促甲状腺细胞的正常抑制，肾上腺皮质功能不全患者可能会出现轻度升高的促甲状腺激素（TSH）和正常的游离甲状腺素。在这种情况下，不要开始使用甲状腺素治疗，因为TSH通常通过糖皮质激素替代治疗而恢复正常，在未经治疗的肾上腺皮质功能不全患者中添加甲状腺素会导致或加重肾上腺危象。

如何治疗？

GC-AI治疗的基石是糖皮质激素替代治疗。正确剂量可以减轻肾上腺皮质功能不全的症状，避免肾上腺危象，同时尽量减少过度治疗的并发症。氢化可的松通常是首选药物，醒来后立即服用第一剂。可以使用泼尼松或很少使用地塞米松作为替代药物，也可以使用氢化可的松缓释片（如plenadren）。教育患者即将发生的危机的症状和患病守则（sick day rules）。患病守则为患者提供了如何在身体不适时调整类固醇剂量的指导。表3提供了一个基于内分泌学会指导的患病守则。

表3 患病守则－为有GC-AI风险的患者提供糖皮质激素治疗建议

参考文献：Garrahy A, Tomlinson JW, Pal A. Glucocorticoid induced adrenal insufficiency[J]. British Medical Journal,2022,379:e065137.