|
病人，男性，50岁，常出现乏力感、尿黄等不适就诊，发现肝功能胆红素升高，患者主诉既往也有类似情况，在当地医院肝科门诊后建议转我处进一步诊治。肝功能：ALT 26 U/L，AST 29 U/L，ALP 89 U/L，GGT 47 U/L，TBil 42. 4 μmol/L，DBil 31. 0 μmol/L；尿胆红素（++）；病人肝炎标志物（甲-戊）阴性，抗核抗体、抗线粒体抗体、PANCA等均阴性，免疫球蛋白正常范围。无嗜酒史，无肝损药物服用等病史。家族史无肝脏疾病。磁共振及MRCP也未发现梗阻性病变。建议肝组织学检查。
图1 HE染色
图2 普鲁士铁染色及罗丹宁铜染色 病理解读：肝组织褐绿色，肝组织未见明显肝细胞坏死及炎症，汇管区及肝细胞板结构正常，小叶间胆管及血管未发现异常。在中央区周围发现肝细胞内沉积胆红素样大颗粒，普鲁士铁染色及罗丹宁铜染色非铁及铜沉积，罗丹宁染色下见到了光亮的色素沉积。考虑Dubin-Johnson可能。 1. 概述 Dubin-Johnson综合征是一种临床少见且易误诊的常染色体隐性遗传病，常于青少年和幼年起病，于1954年由Dubin等首次报导。现认为该病与多药耐药相关蛋白2（multi-drug resistance associated protein 2，MRP2）的基因突变有关。MRP2是一种膜蛋白，基因定位于10q24，是结合型胆红素、谷胱甘肽、白三烯及多种二价有机阴离子包括化疗药物排泄的要载体蛋白，通过耗能过程主动地向细胞外转运底物。MRP2主要表达在极性化细胞的顶端膜上，如肝细胞膜的毛细胆管侧、肾脏近曲小管上皮细胞、肠上皮细胞（主要是十二指肠和空肠，回肠远端也有部分表达，血脑屏障内皮细胞都有MRP2表达。MRP2缺陷可影响其转运功能，还可以影响许多药物的吸收、器官分布和清除，包括化疗药物、抗生素、抗高血脂药和血管紧张素转换酶抑制剂等。 目前已报道Dubin-Johnson综合征相关的MRP2基因突变多达55种，突变类型繁杂，且位点各异。较为常见的错义突变R393W、R768W等均会导致该基因功能缺陷。MRP2基因突变可致使肝细胞中结合胆红素及其他内源性和外源性的非胆汁酸有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，结合胆红素反流入血，从而引起血清结合胆红素升高。 2. 临床症状 以持续性或间歇性轻中度皮肤、巩膜、小便发黄为主，可伴有腹痛、乏力、纳差，肝脾肿大少见。无皮肤瘙痒。临床症状比较轻微。Dubin-Johnson常见于青少年，也可到中老年时诊断，因为该疾病症状轻微，医生或患者对该疾病认识不足不予重视，导致患者长期误诊，甚至中老年仍就诊，就诊时因为不是该疾病好发年龄，也容易误诊。 3. 病理学特征 肝脏外观呈黑褐色或墨绿色，肝脏穿刺活检时，肝组织常呈黑褐色或墨绿色线条样组织。光镜所见：肝组织结构正常，肝细胞形态正常或可呈轻度充水肿变性。当病情反复、病史较长时，肝组织内可见假小叶样结构形成，肝细胞内可见到一种特异性的棕色色素存在，这种色素呈颗粒状，大小不一致，主要分布于肝细胞的胞浆内。电镜下可见肝细胞基质和溶酶体中含高电子密度细丝状或颗粒状物，其中可掺杂少数低密度小圆泡结构，内质网数量减少及退行性变，线粒体基质密度增高，毛细胆管面及Disse间隙面微绒毛均减少。 国内外许多学者对肝细胞内的这种特殊的棕色色素物质作了研究，目前尚未形成共识。刘彤华认为这种色素可能是黑色素或脂褐素。Ehlish应用组织化学及超微结构研究，提出这种色素与脂褐素不同，Swartz用自旋共振谱分析，这种色素与真正的黑色素不同，而是由黑色素多聚体组成。这种色素可能是会在胆色素淤滞的基础上形成的特有的脂褐素颗粒。 4. 预后 单纯Dubin-Johnson预后良好，不需要特殊治疗，可给予思美泰、优思弗等综合治疗使患者胆红素水平下降。口服避孕药、妊娠、并发其他疾病、手术、饮酒、劳累等可诱发加重。 附：四种常见遗传性黄疸的特点
 参考文献： 1. 姬蒙, 张金平, 李建生. Dubin-Johnson综合征的临床特点分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(4): 319-320. 2. DUBIN IN, JOHNSON FB. Chronic idiopathic jaundice withunidentified pigment in liver cells: a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases [J]. Medicine(Baltimore),1954, 33(3): 155 -197. 3. HASHIMOTO K, UCHIUMI T, KONNO T, et al. Trafficking and functional defects by mutations of the ATP -binding domains in MRP2 in patients with Dubin - Johnson syndrome [J]. Hepatology, 2002, 36(5): 1236 -1245. 4. IKEMURA K, IWAMOTO T, OKUDA M. Altered functions and expressions of drug transporters in liver, kidney and intestine in disorders of local and remote organs: possible role of oxidative stress in the pathogenesis[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2009, 5(8): 907 -920. 5. WU L, ZHANG W, JIA S, et al. Mutation analysis of the ABCC2 gene in Chinese patients with Dubin -Johnson syndrome [J]. Exp Ther Med, 2018, 16(5): 4201 -4206. 6. van der SCHOOR LW, VERKADE HJ, KUIPERS F, et al. New insights in the biology of ABC transporters ABCC2 and ABCC3: Impact on drug disposition [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015, 11(2): 273 -293. |
|
|
