美丽的代价——肝功能异常

不知道从什么时候起，染发、吃酵素梅，已经成了现代人很平常的生活方式，尤其是逢年过节时，理发店总有排着长队、熬着夜染发的女性；酵素梅也像家常饭一样，吃多了来一粒，便秘了来一粒，追求以瘦为美的爱美女性更是如此，今天病例的主角也是一位爱美丽的时尚女性，短短两个月之内两次入院，为之付出了美丽的代价，让我们跟随笔者一探究竟。

病例资料

患者，张某，女，41岁。

第一次入院

主因“尿黄、皮肤、巩膜黄染1周”入院。

现病史：患者入院1周前感头痛、全身不适，自行服用酚氨咖敏颗粒一袋，随后出现尿黄、皮肤、巩膜黄染，并感乏力、烧心、腹胀、上腹部不适，尤以餐后腹胀较显著，就诊于我院门诊查出肝功能异常，自发病以来精神差，饮食欠佳，夜间睡眠欠佳，大便正常，小便黄，尿量正常。

既往史：患者入院13年前开始染发，多为半年至1年1次；入院12年前行无痛人流术；入院4年前因宫外孕输卵管破裂于某医院行腹腔镜左侧输卵管切除术，术中未输血；入院前近2年感间断胸闷、气短，未予诊治；近1年因便秘经常进食网购的酵素梅通便；平时因头痛经常服用酚氨咖敏颗粒；入院2月前因“发热（最高体温37.6℃）、鼻塞、咳嗽”就诊于当地诊所，给予止咳药（药名药量不详）治疗2天，效果欠佳，遂输液及贴膏药治疗（含头孢类药物）3天，效果欠佳。

体格检查：肝病面容，全身皮肤中度黄染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。睑结膜轻度苍白，巩膜中度黄染，双侧甲状腺未触及肿大。心、肺：（－）；腹部平坦，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波。上腹部压痛（+），反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块，肝、脾肋下未触及，液波震颤（-），移动性浊音（-），肝区叩击痛（+），肠鸣音5次／分，双下肢凹陷性水肿（-）。

辅助检查：肝功能：TB：159.30µmol/L，DB：121.20µmol/L，IB：38.10µmol/L，ALT：979U/L，AST：830U/L，ALP：239U/L，GGT：274U/L。

血常规：WBC：5. 04×10⁹/L，RBC：4.06×10¹²/L，HGB：127g/L，PLT：284×10⁹/L，甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎标志物：阴性。

凝血系列：PT：13.15(Sec)，INR：1.09。

AFP：27.24IU/ml。铁蛋白：238.15ng/ml↑

腹部彩超示：胆囊壁水肿。

自身免疫性肝病抗体八项、ASMA、AMA：阴性。抗核抗体（ANA）：1:1280。

IgA、IgG、IgM：正常。铜蓝蛋白：正常。

初步分析：

临床上引起肝功能异常的常见原因为：1.感染  2.化学药品中毒  3.免疫功能异常  4.营养不足  5.胆道阻塞   6.血液循环障碍  7.肿瘤  8.遗传缺陷。

临床上引起肝功能异常的原因很多，在我国最常见的还是以病毒性肝炎、酒精、药物、肥胖等为主，此患者病毒性肝炎(甲~庚型肝炎已排除)，酒精性肝病已排除，肝豆状核变性已排除，患者曾多次染发，服用多种药物及酵素梅，是否为药物性肝损伤？所以对于已排除以上因素，仍病因不明者，需要做肝活检穿刺，进一步明确原因，针对病因治疗。

肝穿刺就是肝脏组织活检，对疑难肝病的诊断有可靠的实用价值。肝穿刺已成为简便、安全、有效的肝病诊断方法之一。肝穿刺检查的作用：1.有利于多种肝病的鉴别诊断。2.了解肝脏病变的程度和活动性。3.提供各型病毒性肝炎的病原学诊断。4.发现早期、静止或尚在代偿期的肝硬化。5.有利于药物的选择和药物的疗效判断。6.鉴别黄疸的性质和原因。7.作为慢性肝炎病情、预后的评判指标。8.可以进行诊断性治疗。

为明确诊断，行肝穿刺病理组织送中日友好医院病理科，肝穿病理图片如下：

病理结果：镜下检查：肝小叶结构可辨，散在多数小坏死灶（D-PAS），2带、3带为著，少数见于1带，坏死灶内见少数炎细胞及多个蜡质样细胞，后者并常见于1带扩张的肝窦及汇管区间质内，切片内共见15个中小汇管区，间质轻度纤维化，轻-中度炎细胞浸润，2个见淋巴细胞密集灶，灶内见小胆管上皮不整，边缘带多数增生的细胆管（CK7），偶见局灶界面炎。MUM-1免疫染色肝小叶及汇管区内仅见少数阳性细胞（浆细胞）

病理诊断：（肝穿）1.中-重度小叶性肝炎  请结合临床除外药物（化学物）性肝损伤  2.肝内小胆管炎  建议复查自身抗体以明确是否伴有早期PBC。

诊治经过：患者入院前有长期染发史，进食可疑肝损伤药物（感冒药、酵素梅等），嗜肝病毒等相关指标阴性，抗核抗体（ANA）：1:1280，中日友好医院肝穿刺病理提示肝腺泡2、3带可见多数坏死灶、蜡质样细胞于肝窦、汇管区间质内可见、边缘带可见增生的细胆管，提示多见于药物所致的损伤，损伤至少3个月以上，且已进入修复期，RUCAM评分7分，肝细胞型。

最后诊断：药物性肝损伤  胆管炎  低蛋白血症

治疗：入院后停用可疑肝损伤药物、酵素梅及染发，给予保肝、糖皮质激素（40mg3天→35mg3天→30mg3天→之后每天5mg递减停药）、输注人血白蛋白、保护胃粘膜、营养支持等治疗，胆红素逐渐下降，总胆红素（2022-04-22）降至51.80µmol/L出院；出院后服用熊去氧胆酸胶囊（优思弗250mg、3次/天）治疗。

随访：2022-05-08复查肝功能指标持续下降：肝功能：TB：25.20µmol/L，DB：16.60µmol/L，ALT：335U/L，AST：321U/L，ALP：119U/L，GGT：93U/L，TP：65.7g/L，Alb：37g/L；血常规：WBC：3.76×10⁹/L，RBC：3.59×10¹²/L，HGB：115g/L，PLT：270×10⁹/L，HCT：32.30%。

第二次入院

入院1周前感头痛、全身不适，自行服用酚氨咖敏颗粒一袋，随后出现尿黄、皮肤、巩膜黄染，并感乏力、烧心、腹胀、上腹部不适，尤以餐后腹胀较显著，就诊于我院门诊查出肝功能异常（肝功能：TB：52.20µmol/L，DB：36.80µmol/L，IB：15.40µmol/L，ALT：691U/L，AST：642U/L，ALP：152U/L，GGT：207U/L，TP：56.6g/L，Alb：33.9g/L），自发病以来精神差，饮食欠佳，夜间睡眠欠佳，大便正常，小便黄，量正常。家属诉入院前仍间断进食酵素梅，为求诊治，患者再次入院治疗。

辅助检查：肝功能：TB：46.80µmol/L，DB：33.30µmol/L，IB：13.50µmol/L，ALT：299U/L，AST：141U/L，ALP：140U/L，GGT：187U/L，Alb：32.8g/L，PA：132mg/L，TBA：3µmol/L，Glu：5.39mmol/L。

血常规：WBC：5.17×10⁹/L，RBC：3.68×10¹²/L，HGB：115g/L，PLT：323×10⁹/L，HCT：33.20%

凝血系列：PT：11.70(Sec)，INR：0.98

AFP：10.2IU/ml

腹部彩超示：胆囊壁毛糙

入院诊断：药物性肝损伤  胆管炎  低蛋白血症  AIH？

诊治经过：肝穿刺结果不排除药物性肝损伤、胆管炎，免疫球蛋白阴性，但有局灶界面炎、淋巴细胞密集灶，抗核抗体明显高于正常，此次入院前有药物暴露史，药物诱导的AIH、自身免疫性肝炎样的药物性肝损伤较多见，结合既往肝穿刺病理提示不能排除，和患者沟通后给予熊去氧胆酸胶囊（250mg、3次/天）、甲泼尼龙片24mg口服，服药1周后患者进食量明显增加、颜面轻度浮肿、口腔粘膜可见少许白斑，为避免激素副作用，停用甲泼尼龙片，给予碳酸氢钠漱口，2天后白斑消失；再次和患者沟通给予布地奈德（9mg/天）口服，给药后患者肝功能指标好转（TB：29µmol/L，DB：13µmol/L，ALT：140U/L，AST：180U/L，ALP：102U/L，GGT：118U/L，Alb：36.9g/L）出院。

随访：出院后患者一直规律服用熊去氧胆酸及布地奈德治疗，每半月复查一次，肝功能指标持续好转，至完全恢复正常。2022年9月因个人原因自行停用布地奈德，2022-11-27复查肝功能指标控制正常：TB：14.10µmol/L，ALT：22U/L，AST：22U/L，ALP：69U/L，GGT：15U/L，Alb：40.5g/L；建议患者行第二次肝穿明确情况，患者暂不考虑，继续追踪随访中。

此病例特点：

1. 反复肝功能异常：胆红素、转氨酶明显升高、白蛋白低于正常；

2. 抗核抗体高滴度、铁蛋白轻度升高；

3. 肝穿刺病理：中-重度小叶性肝炎 肝腺泡2、3带可见多数坏死灶，符合药物性肝损伤的特点，但仍有局灶界面炎，尚不能排除药物诱导的AIH ；

4. 第一次出院后停用激素，并因再次服用疑似肝损伤的药物再次出现胆红素、转氨酶的升高，停药1天后胆红素下降；

5. 两次使用激素、熊去氧胆酸胶囊后胆红素、转氨酶指标迅速下降。

诊疗体会

药物性肝损伤（DlLl）指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤^[1]。在临床上越来越多见，表现形式多样，因是排他性诊断，加上患者很难表述清楚具体的用药情况，增加了诊断的困难性，且特异质型DlLl是宿主、环境、药物共同作用的结果，通常不具有剂量依赖性、潜伏期差异大，一般难以预见，且常有适应性免疫反应介导；另外DlLl、药物诱导的AIH和自身免疫性肝炎样DlLl难以鉴别。

该患者肝功能异常即使在做了肝穿刺病理的情况下，尚不能确定完全是药物性肝损伤所致，但治疗是DlLl还是药物诱导的AIH，在无激素使用禁忌的情况下均可使用糖皮质激素治疗，该患者使用激素后肝功能指标迅速好转，出院后停用激素，第二次发病的原因有停用激素及服用肝损伤药物的双重作用，不能排除有免疫反应的参与。

该患者在使用了甲泼尼龙片后出现了明显的进食量增加、颜面部浮肿、口腔粘膜少量白斑，更换第二代糖皮质激素布地奈德后未再有上述症状出现，布地奈德主要作用是肠道、肝脏，据报道抗炎效果是泼尼松的5倍，但其代谢产物无糖皮质激素活性，全身副作用较少，但有增加门静脉血栓形成的风险，肝硬化患者不宜使用；目前在临床上对DlLl无特效的治疗手段，对于常规治疗效果欠佳者，无激素禁忌的可考虑使用^[2]。

在临床上我们见过各种各样的药物或毒物所致的肝损伤，有接触染发剂导致肝衰竭治疗无效去世的，有服用两粒左氧氟沙星胆红素高达200µmol/L的，有服用感冒药导致肝损伤、肝衰竭的，有服用阿莫西林胶囊导致胆管消失的，有服用药酒导致肝功能异常的，借此呼吁大家，用药需谨慎，有病切勿乱服药，一定在医生或药师指导下安全用药；切勿因追求一时美丽而付出沉重的代价。