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病例1-2017：一名逐渐发生语言能力进行性丧失的70岁女性 小程序 一名70岁女性因进行性认知困难到本院记忆障碍门诊就诊。她在女儿协助下接受了医师访谈。 患者直至此次评价前大约8年一直身体健康，8年前发生进行性找词困难，同时对一些词的词义感到困惑。此外，患者自我中心行为逐渐增多，出现该行为时最常谈论自己。她对于自己生活中近期发生事件有良好记忆，可以详述多个故事（病史采集过程中时常过分如此，以至于需要重新回到正题）。患者方向感很好。但对于一名同胞和自己狗的去世，她做出了一反常态的平淡反应。她偶尔有略微不恰当行为，例如向并非特别亲近的人说“我爱你”。 该患者为右利手。大约10年前，患者曾被蜱叮咬，在莱姆病检测结果呈阳性之后，接受抗生素药物治疗。患者7岁时曾从树上摔落并撞伤头部，但并未丧失意识，也未住院治疗。患者无近期颅脑损伤、卒中、惊厥发作、短暂性脑缺血发作、脑膜炎、脑炎、人类免疫缺陷病毒暴露、甲状腺疾病、心脏病、高血压、高脂血症、糖尿病、肝疾病、肾疾病、癌症、肺疾病、接触重金属或学习障碍病史。患者手术史只有3次剖宫产术。患者用药包括复合维生素、维生素C、银杏、钙、镁和锌，患者无已知变态反应。 患者在丈夫10年前去世之后一直独自生活，并且能够独立完成全部日常生活活动。她每月饮酒一两次，不吸烟，不使用非法药物。患者以前是教师，后来与丈夫一起运营一家公司，直至丈夫去世。患者有一名60多岁的弟弟患帕金森病，还有一名80多岁的姐姐患帕金森病和痴呆。她的6个子女及孙辈身体健康。 检查中患者警觉、专注、整洁、配合且友善。患者因为无法回忆起医院和国家名称，所以简明精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination）评分为28分（评分范围是0～30分，较高评分表明认知功能较好）。患者临床痴呆评定（Clinical Dementia Rating）量表评分为0分（评分范围是0～3分，较低评分表明认知功能较好）。神经系统检查结果正常，包括第Ⅱ～Ⅻ对脑神经、肌肉力量、肌肉容积、肌张力、协调能力、姿势和步态评价；深部腱反射全部为（+）。 血小板计数为362,000/mm3（参考值范围150,000～350,000/mm3），叶酸水平为20 ng/mL（参考值范围3～17 ng/mL）。血常规、血生化和促甲状腺素血液水平均正常。快速血浆反应素试验结果呈阴性，伯氏疏螺旋体抗体检测结果也呈阴性。作为疑似认知障碍标准评价项目组成部分，患者被转诊接受神经心理测试、言语病理学评价和头颅影像学检查。 神经心理测试中，患者在非言语能力筛查中的表现显示，患者在患病前处于平均智力水平。临床观察中和患者执行言语任务时均有明显语言障碍，这些任务包括对证命名、言语流畅性、言语抽象和单词理解任务。患者自然言语流畅，但是在找词方面明显有困难，并且偶尔有错语。患者常在理解词义方面有困难，例如“软木塞（cork）”“错放（misplaced）”“厌烦（bored）”和“悲观主义（pessimism）”。 患者在注意力和执行功能测试中表现不同；患者最大障碍在需要语言帮助而完成任务时表现明显，而这些障碍与她在不需要语言帮助而完成任务时通常正常的表现形成反差。同样地，患者在非言语记忆测试中的表现正常，但在言语记忆测试中有明显障碍。由于患者有习得障碍和命名障碍，因此其言语信息储存能力难以评估。患者对于非言语信息储存能力正常，视觉空间任务表现也正常。患者在自我报告评估中未报告抑郁或焦虑症状。 言语病理学评价显示患者言语流畅、发音清晰，但有找词停顿、模糊词替代和迂回现象。患者在讲话时有些离题，总是讲述其生活中的故事，因此常常需要重新转入正题。患者在命名测试中有明显障碍，做出上位反应，而且在词-图匹配方面有障碍。患者偶尔有音素错语。患者对于不再认识的词和句法复杂的句子有听觉理解障碍。句子复述能力未受损。书面语言评估显示患者能够正常阅读，在书面语言样本中有轻度语法缺失。语义图-图匹配测试显示无视觉失认迹象。 一名行为神经科专家的首要任务是根据受损和保留的功能区分布情况做出综合征诊断。这名70岁的右利手女性因以找词、物体命名和词义理解障碍为特征的语言功能障碍而就诊。患者有一些奇特举动，例如移情迟钝和过度欢乐，但行为和认知其他方面基本上未受损。因此，患者主要诊断特征是失语。 失语 失语鉴别诊断包括很多大脑左半球疾病，包括累及大脑中动脉的卒中、偏瘫性偏头痛、癌症、单纯疱疹脑炎、多发性硬化和多种其他疾病。然而，该患者症状在8年间进行性恶化，而上述病程发展都不需要这么长时间。根据患者综合征的长期病程，可以推断其患有神经退行性疾病。需要考虑的其他诊断只有克罗伊茨费尔特-雅各布病，它可能导致在3～4年不断发展的局灶性进行性失语，但基本上不会持续8年。 原发性进行性失语 根据长期病程，该患者患原发性进行性失语综合征可能性极高。这是一种神经变性过程引起的获得性语言障碍，同时其他区可相对保留功能。不同于晚年发生的典型痴呆，原发性进行性失语通常在65岁前起病，并且不伴有记忆丧失。原发性进行性失语有三种变异型：语法缺失性、语汇减少性和语义性。 语法缺失变异型的典型表现是在保留词义理解能力情况下组成语法错误的句子以及丧失流畅性。语汇减少变异型的典型表现是在保留语法和词义理解能力情况下出现找词障碍、语言复述困难和流畅性起伏。语义变异型典型表现是在保留流畅性、复述和语法能力情况下出现物体命名和词义理解障碍。找词停顿和物体命名障碍可发生于每种变异型。该患者表现中最独特一项是词义理解能力丧失，该发现与语义变异型原发性进行性失语最相符（图1）。
图1. 原发性进行性失语的变异型 需要考虑的另外一个临床诊断是密切相关的词义性痴呆综合征，患该综合征时词义理解缺陷伴有对物体和面孔的联想性失认（识别障碍）。该患者没有上述表现。 语言优势半球（通常为左半球）内大脑皮质不对称变性是所有原发性进行性失语患者共同表现。左半球语言网络以外皮质区和右半球几乎所有皮质区可能保持多年不受累，这解释了为何原发性进行性失语患者一般可以完成大部分日常生活活动，该患者临床痴呆评定量表评分为0分（表明无功能障碍）就说明了这一点。 原发性进行性失语每种变异型与左半球语言网络内发生最明显萎缩的不同解剖部位相关：语法缺失变异型为额下回（布罗卡区），语汇减少变异型为颞顶交界区（韦尼克区），语义变异型为前颞叶。患词义性痴呆时，前颞叶也发生选择性萎缩，但通常累及左右两侧半球，表现为更加对称的模式。 鉴于该患者表现与语义变异型原发性进行性失语这一诊断最为相符，因此预期结构磁共振成像（MRI）将显示前颞叶重度萎缩，而且左侧大脑比右侧大脑要明显得多。此外，作为对该病例这样的患者所做标准评价一部分，18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（FDG-PET）将确定患者是否有低代谢，尤其是左侧大脑，而且这一情况也可延伸至与左侧前颞叶互相联系的其他同侧和对侧皮质区。 未使用钆类造影剂的头部MRI（图2）显示，左侧颞叶有不对称脑容量减少——尤其是前侧和内侧，包括皮质下白质、杏仁核和海马，同时左侧颞角相应扩大。液体衰减反转恢复序列（FLAIR）成像（未示）显示与右侧相比，左侧前颞叶高信号略微增多，但是无其他信号异常。
患者接受初步评价后4个月，FDG-PET显示不对称双侧额叶低代谢，以及左侧比右侧更明显的双侧颞叶低代谢（图3）。
前颞叶神经退行性疾病 前颞叶是重点参与物体命名和词义理解的脑区。多项证据提示左侧前颞叶专门负责词义理解（识别），而右侧前颞叶对物体和面孔发挥相似功能。因此，前颞叶疾病主要发生于左侧时，将导致语义变异型原发性进行性失语；疾病发生于双侧时，将导致词义性痴呆伴广泛的词汇、面孔和物体识别障碍；疾病主要发生于右侧时，将导致进行性联想性失认。在该患者观察到的左侧前颞叶不对称萎缩与语义变异型原发性进行性失语这一临床诊断相符，而非语义性痴呆。 在原发性进行性失语患者中，基础病理过程通常是由额颞叶变性或阿尔茨海默病所导致。大约60%的原发性进行性失语病例与额颞叶变性相关，40%与阿尔茨海默病相关。应用淀粉样蛋白结合化合物的PET（淀粉样蛋白PET）将有助于诊断该患者，因其可以确定原发性进行性失语是否可能由阿尔茨海默病所导致。淀粉样蛋白PET的阳性结果将增加阿尔茨海默病可能性，而阴性结果可明确排除阿尔茨海默病，使得额颞叶变性成为最有可能的致病原因。因此，对该患者的下一步评价应该是实施淀粉样蛋白PET。 给予11C-标记的匹兹堡化合物B后实施了淀粉样蛋白PET。影像学检查显示，内侧和外侧前额和颞顶皮质内摄取水平升高（图4）。
该病例淀粉样蛋白PET阳性结果引人深思，但解读结果时需要考虑患者接受影像学检查时的年龄。淀粉样蛋白PET阳性结果可见于无已知认知异常老年人。此外，该病例明显的单词理解障碍和重度局灶性前颞叶变性是原发性进行性失语由阿尔茨海默病导致时几乎从不会遇到的两项特征。 语义变异型原发性进行性失语和一种与TDP-43异常沉积相关的额颞叶变性之间有强关联。与TDP相关的额颞叶变性有数种亚型，这些亚型根据包涵体模式进行定义，而语义变异型原发性进行性失语在80%的病例中与C型额颞叶变性相关。因此，尽管淀粉样蛋白PET有阳性结果，但该患者原发性进行性失语很可能是由与TDP相关的C型额颞叶变性所导致，而非由阿尔茨海默病所导致。 根据临床评价和影像学检查，初始诊断是原发性进行性失语。做出这一诊断之后，医生告知患者原发性进行性失语目前没有可缓解疾病的治疗方法，对症疗法也很少。然而，认知和行为症状是可以治疗的，具体治疗方法最好由多学科专家团队决定。治疗包括对于症状的药物和非药物管理、共患病管理、心理社会支持以及对患者及其家人的辅导。 如同许多原发性进行性失语患者，随着时间推移，该患者在影响语言的症状之外开始出现新症状。随着患者语义记忆进行性丧失，她无法再完成需要使用工具的日常生活，并在72岁时搬到一家辅助生活机构。行为症状变得明显，包括努力抑制其行为时出现的强迫性、脱抑制和激动。医师应用西酞普兰治疗这些症状，并且有些获益。 然而，患者症状逐渐进展，导致其被送入急性老年精神科，并接受奥氮平和劳拉西泮治疗。患者症状持续进展，在74岁时被送入专业护理机构。患者识别亲近的家人甚至也变得越来越困难，并且出现大小便失禁和基本日常生活活动能力降低，例如冲澡、穿衣和刷牙。最终，患者“忘记了”如何行走。患者77岁时对食物兴趣减少，吞咽困难逐渐加重，此时开始接受临终关怀服务。患者进入了为晚期痴呆患者提供使其感到安心和支持的临终关怀，最终患者在78岁生日前一天平静去世。医生对患者进行了有限的尸检。 原发性进行性失语，语义变异型。 尸检仅限于对中枢神经系统的检查。脑取出时重量为1,020 g，颞叶有萎缩迹象，并且左半球比右半球更严重（图5A）。在颞叶内，下部内侧比上部的萎缩更严重。有累及额叶的轻度萎缩，但没有明显的不对称。切成冠状面之后，有证据显示累及额叶和上颞叶的中度皮质萎缩，以及累及下颞叶和内侧颞叶的极度萎缩（图5B和图5C）。侧脑室和脑室颞角扩大，海马体积减小（图5C）。最严重的皮质萎缩产生了脆性组织，灰白质界限不清。
对最严重受累的皮质区进行的显微镜检查显示神经元几乎完全缺失，并且有相应广泛反应性神经胶质增生。肉眼检查萎缩不太严重的皮质区，可见轻度神经元缺失和相应轻度神经胶质增生。免疫组化检查最突出的发现是颞叶和额叶皮质内有长的TDP-43阳性神经纤维细丝和营养不良的神经突（图5D和图5E）。 神经元胞质内包涵体非常少，并且无明显神经元核内包涵体。与存在TDP-43阳性包涵体相符，海马结构的CA1区有重度神经元缺失，但神经原纤维缠结产生的明显负担没有累积（图5E）；该模式符合海马硬化症神经病理学定义。局灶性皮质萎缩（脑叶萎缩）严重程度以及TDP-43阳性包涵体伴海马硬化症这两项支持与TDP-43相关的C型额颞叶变性这一神经病理学诊断。 免疫组化评估显示新皮质、海马结构、纹状体和脑干内有β-淀粉样蛋白沉积，但小脑内没有沉积；这一分布与5级Thal分级中的4级淀粉样蛋白沉积相符。对tau蛋白进行的免疫组化评估显示内嗅皮质、下托和海马（阿蒙角）某些部分内有神经原纤维缠结；这一分布与分为Ⅵ期的Braak和Braak分期中的第Ⅱ期相符。 依照阿尔茨海默病联合注册表标准对神经炎斑评估显示，神经炎斑只是稀疏地存在于大脑皮质内。依照2012年美国国立老龄化研究所-阿尔茨海默病学会的阿尔茨海默病神经病理学评估指南，综合考虑上述结果，患者评分应为A3B1C1；该评分在0～3的量表上反映了三项变量的严重程度——β-淀粉样蛋白的沉积、神经原纤维缠结的累积和神经炎斑的负荷，较高评分表明严重程度较重。与该患者评分相关疾病导致认知障碍的可能性低。 大脑皮质萎缩的模式与额颞叶痴呆这一临床诊断相符。额颞叶痴呆是一种被归类为行为变异型额颞叶变性或原发性进行性失语的临床综合征。额颞叶变性是一种一般见于额颞叶痴呆患者的状况，其神经病理学分类第一步是将其分到以下两组之一，第一组特征是有缠结和神经纤维细丝形式的含tau蛋白的包涵体（无β-淀粉样蛋白斑块），第二组特征是有TDP-43组成的包涵体。 与TDP相关的额颞叶变性进一步分类为依照包涵体模式进行定义的亚组：A型有许多神经元胞质内包涵体和短的营养不良的神经突，B型有一些神经元胞质内包涵体和很少的营养不良的神经突，C型有很少的神经元胞质内包涵体和长的营养不良的神经突（如该患者的情况）。尽管临床病理学相关性并不确切，但C型病变常见于语义变异型原发性进行性失语、词义性痴呆或行为变异型额颞叶变性。 对于由阿尔茨海默病和额颞叶变性引发的原发性进行性失语患者，其治疗方法是否有差异？如果患者具有与阿尔茨海默病相关原发性进行性失语类型，并且阿尔茨海默病生物标志物检测结果呈阳性，则可使用胆碱酯酶抑制剂（例如加兰他敏、利斯的明和多奈哌齐）和美金刚等药物。然而，并无令人信服的证据证明这些药物对失语治疗有帮助。人们仍然有待开展只纳入以下患者的严格试验：临床和生物标志物证据支持的阿尔茨海默病原发性进行性失语患者。 由与TDP-43相关C型额颞叶变性导致的语义变异型原发性进行性失语。 参考文献 |
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