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作者：刘怡彤 张婷 施举红
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 呼吸与危重症医学科 引用本文: 刘怡彤, 张婷, 施举红. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎治疗进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(3) : 305-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220716-00602. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种累及多个系统的罕见自身免疫性疾病。近年来，EGPA治疗及患者管理逐渐规范，特别是针对EGPA的生物制剂疗效有了突飞猛进的进展。本文将近期EGPA生物制剂研究进行总结归纳，结合最新指南，对EGPA治疗中的适应证、注意事项及不良反应进行综述，旨在帮助临床医师为EGPA患者提供更规范的治疗。 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一种可累及全身多系统、罕见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多、浸润中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎。随着对该疾病研究的不断深入，EGPA指南/共识也在持续更新中。早在2009年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）关于治疗中小血管炎的建议中提出了EGPA的诊治概念，建议根据疾病严重程度指导治疗决策。治疗分为诱导缓解阶段及维持治疗阶段。诱导缓解阶段，建议使用环磷酰胺（CTX）或甲氨蝶呤（MTX）联合糖皮质激素（GC）。维持治疗阶段，建议使用小剂量GC联合硫唑嘌呤（AZA）或来氟米特（LEF）或MTX［1］。随后，2014年英国风湿病协会（British Society for Rheumatology，BSR）和英国风湿病卫生专业人员协会（British Health Professionals in Rheumatology，BHPR）发布的成人ANCA相关性血管炎管理指南中进一步阐明了缓解、复发、难治的概念，同时建议在诱导缓解阶段可选择CTX或利妥昔单抗（RTX）联合GC治疗，首次将生物制剂列入治疗方案中［2］。2015年国际EGPA评估与管理共识中，重新定义了缓解和复发的概念，明确了对于有危及生命和（或）重要器官受累的患者，特别是有肾脏受累或血清ANCA阳性的难治性患者，可考虑使用RTX［3］。2016年EULAR/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会发布了ANCA相关性血管炎的管理建议，提出对于非器官危害患者，在诱导缓解阶段，建议使用GC联合MTX或麦考酚酸酯（MMF）治疗；同时对于严重复发且危及器官和生命状态时，建议使用GC联合CTX或RTX治疗；在维持治疗阶段，建议使用小剂量GC和AZA或RTX或MTX或MMF的联合治疗［4］。2017年日本血管炎综合征管理指南规范了急性期、慢性期、缓解期以及加重期的治疗方案［5］。2018年中国发布了EGPA诊治规范多学科专家共识［6］。2019年欧洲EGPA研究组会议报道了美泊利珠单抗可有效诱导EGPA临床病情缓解［7］。2020年EGPA ANCA检测国际共识中提到血清ANCA状态不能指导治疗决定，只有在髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）-ANCA阳性时，动态ANCA测定对预测肾小血管炎和（或）肺泡出血患者的复发有一定价值。血清MPO-ANCA阳性EGPA患者，预示着需要更强化的免疫抑制治疗（如加用CTX或RTX）。2021年美国风湿协会/血管炎基金会（ACR/VF）发布最新的ANCA相关性血管炎管理指南为处于不同疾病状态的EGPA患者提供了治疗意见，细化了治疗的前提 ［8］。2022年ACR/EULAR发布最新的EGPA分类标准中重新制定和验证修订了EGPA的分类标准，与1990年ACR分类标准相比，新标准把哮喘史改为了阻塞性气道疾病，加入了血尿、c-ANCA或抗PR3阳性排他性诊断［9］。 EGPA的治疗分为诱导缓解和维持治疗，病情达到缓解后，进行维持治疗。具体治疗方案取决于疾病状态，根据2021年ACR/VF指南，疾病状态分为6种，分别为：活动、重症、非重症、缓解、难治性和复发［8］。“活动”定义为由EGPA导致的新发、持续或恶化的临床症状和（或）体征，而非先前损伤；“重症”定义为危及生命或重要器官功能受损（如肺泡出血、肾小球肾炎、中枢神经系统血管炎、多发性单神经炎、心脏受累、肠系膜缺血、四肢/手指缺血）；“非重症”定义为无生命或器官威胁（如鼻窦炎、哮喘、轻微的全身症状、无并发症的皮肤病、轻微的炎症性关节炎）；“缓解”定义为无论是否接受免疫抑制治疗，未出现EGPA引起的临床症状/体征；“难治性”定义为已应用适当的免疫抑制治疗，但疾病持续活动；“复发”定义为缓解一段时间后疾病再次活动。EGPA的预后与最初治疗方案相关，在制定治疗方案前需对患者进行5因子评分（Five-Factor Score，FFS）评估是否存在预后不良因素。FFS 制定于1996年［10］，2009年修订［11］。5项因素分别为年龄>65岁，心功能不全，严重消化道受累，肾功能不全，无耳鼻喉表现。每项因素计为1分，评分≥1分提示预后不佳，复发风险高，需使用激素和免疫抑制剂联合治疗。在治疗阶段，需监测患者疾病活动度，在疾病活动得到缓解后，还需监测疾病复发情况，包括临床症状密切随访，重要器官功能监测，受累脏器影像学复查等，其中伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）有助于疾病活动性监测，BVAS于1994年制定，先后于1997年和2008年修订，由56个项目组成，用来评估疾病活动、缓解、治疗反应和复发［12］。2012年基于BVAS评分制定了用于小儿血管炎活动评估工具——PVAS，重新定义了BVAS的组成部分，增加了皮肤、心血管和腹部的8个儿科项目［13］。二、2021年ACR/VF指南中EGPA的标准治疗方案 1.诱导缓解。（1）活动性重症EGPA：静脉注射冲击GC或大剂量口服GC均可作为初始治疗，两种给药方式都应与免疫抑制剂如CTX或RTX联合使用。对于有心脏受累患者，建议首选CTX。CTX也可用于ANCA阴性且有严重神经系统或胃肠道受累的患者。对于ANCA阳性、活动性肾小球肾炎、既往接受CTX治疗或有生育要求的患者，可考虑首选RTX。（2）活动性非重症EGPA：推荐首选美泊利珠单抗联合GC，次选MTX/AZA/MMF联合GC。虽然临床使用MTX/AZA/MMF的经验丰富，但该方案尚未在随机临床试验中进行验证，循证证据有限。而由于随机试验发现美泊利珠单抗对非重症EGPA有效［14］，因此美泊利珠单抗被推荐为首选。如果以上治疗方案对控制此类患者均无效，或合并非严重血管炎且ANCA阳性时，可考虑RTX联合GC。如果RTX联合GC治疗不成功，再考虑CTX联合GC。另外GC单药治疗只适用于轻微哮喘、过敏症状、妊娠等少数情况。2.维持治疗。维持治疗是指重症EGPA经过诱导缓解后，为了兼顾药物副作用和疾病复发的风险，使用维持药物治疗的过程［15］。对于使用CTX治疗进入缓解期的重症EGPA患者，推荐使用MTX/AZA/MMF进行维持治疗。虽然AZA用于治疗EGPA的相关研究较多［16］，但缺乏MTX、AZA和MMF间比较证据，因此无法推荐具体药物。另外，由于RTX用于EGPA维持治疗的经验较少，不推荐将RTX作为维持治疗的首选方案。但如果在诱导缓解阶段使用了RTX或首选方案存在禁忌证，可考虑用RTX进行维持治疗。除此之外，美泊利单抗的主要经验是在难治性非重症EGPA中，很难推断其在缓解期患者维持治疗的作用，美泊利珠单抗也不是重症EGPA维持治疗的首选。3.复发。（1）重症EGPA复发：无论先前使用CTX还是RTX联合GC进行诱导缓解的重症EGPA患者，复发时均推荐使用RTX进行再次诱导缓解。但如果复发时存在心脏受累或者在RTX诱导缓解后迅速出现复发的情况下，考虑使用CTX进行再次诱导缓解。（2）非重症EGPA复发：对于在接受MTX/AZA/MMF或GC单药治疗时出现非严重疾病表现复发的 EGPA 患者，推荐加用美泊利珠单抗。虽缺乏比较数据，但一项随机试验发现美泊利珠单抗对正在接受免疫抑制治疗的复发性非严重EGPA患者有效［14］。因此推荐将美泊利珠单抗用于治疗使用MTX/AZA/MMF后出现复发性非严重EGPA的患者。另外对于此类患者，即使IgE升高，仍推荐使用美泊利珠单抗而不是奥马珠单抗，虽然奥马珠单抗可以阻断IgE过敏级联反应。激素是EGPA治疗的基础药物，难治性患者以及全身性GC逐渐减量过程中若出现原发病加重或复发，可加用免疫抑制剂（如CTX，AZA，MTX）。1.抗IL-5/IL-5R药物：IL-5是诱导嗜酸性粒细胞活化、趋化和存活的主要细胞因子。相关研究结果表明EGPA患者IL-5升高，提示可将抗IL-5作为潜在的治疗靶点［17, 18］。（1）美泊利珠单抗：是第一个被开发和批准用于治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘的抗IL-5生物制剂［19］，是人源化单克隆IgG1抗体，可结合游离IL-5，从而阻止IL-5与嗜酸性粒细胞膜表达的IL-5受体的α亚基结合。因此美泊利珠单抗可抑制嗜酸性粒细胞IL-5信号传导，从而阻止嗜酸性粒细胞的活化和积聚，减轻嗜酸性粒细胞对机体造成的损伤。最初在小型临床试验中观察到美泊利珠单抗对EGPA患者有临床症状缓解益处［20, 21, 22, 23］。2017年进行了第一项针对EGPA的多中心、随机双盲、安慰剂对照研究［14］，结果显示使用美泊利珠单抗组患者的累积缓解时间显著长于安慰剂组，缓解率更高，复发率降低，平均口服GC剂量更低。后续多项临床研究表明其常见不良反应为头痛、鼻咽炎、关节痛等，且全身反应不常见［24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33］。2017年美国食品和药物管理局授权批准美泊利珠单抗用于EGPA的治疗［34］。2018年中国专家共识认为美泊利珠单抗治疗EGPA可在有效降低外周血嗜酸细胞的同时，显著降低激素剂量。2019年欧洲EGPA研究组会议提及美泊利珠单抗联合口服GC联合或不联合其他免疫抑制剂，可有效诱导EGPA临床病情缓解。2021年ACR/VF指南中明确指出，对于活动性非重症EGPA，有条件地推荐首选美泊利珠单抗联合GC进行诱导缓解，MTX/AZA/MMF或仅GC维持治疗下出现非重症疾病复发时，推荐联用美泊利珠单抗，同年11月，我国国家药品监督管理局批准美泊利珠单抗用于EGPA治疗。目前美泊利珠单抗正在美国等国进行Ⅲ期临床试验以评估长期疗效［35］。（2）瑞利珠单抗：是IgG4/k类人源化抗IL-5单克隆抗体，开发用于治疗嗜酸性粒细胞性炎症性疾病。目前有一项评估瑞利珠单抗治疗EGPA 疗效和安全性的开放标签研究［36］。研究中，对静脉注射瑞利珠单抗的安全性和有效性进行了评估［37］。结果表明瑞利珠单抗患者耐受性好，并有显著减少每日口服激素用量的效果。在10例受试者中，3例在治疗期间出现加重，1例出现严重不良事件。瑞利珠单抗可能是一种安全有效的 EGPA 治疗药物，但需要大规模多中心临床研究数据以证实。（3）贝纳利珠单抗：是人源化单克隆抗体，作用于IL-5 受体α链，通过特异性结合并抑制IL-5受体来抑制嗜酸性粒细胞活化［38, 39］。多项研究证明EGPA患者在使用贝纳利珠单抗之后显著改善，可有效祛除组织中的嗜酸性粒细胞，同时对维持口服激素要求显著降低，耐受性良好［40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48］。说明了贝那利珠单抗的潜在优势，有望作为一种减少激素使用量和增加缓解率的辅助治疗。2.抗CD20-RTX：RTX是抗CD-20嵌合小鼠-人单克隆IgG抗体。B细胞是产ANCA浆细胞的前体［49］。RTX主要通过诱导B细胞耗竭，进而减轻ANCA的产生及其造成的损伤。在一项针对16例AAV患者的回顾性研究中，RTX的有效性和安全性得到了小规模验证［50］。随后开展的RTX治疗EGPA的多项研究［51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61］显示RTX可减少泼尼松龙用量，且与CTX疗效相当［62, 63］。对于难治性和（或）复发性疾病的EGPA患者，RTX可有效治疗EGPA血管炎复发［27］。2015年的国际EGPA评估与管理共识推荐RTX用于存在肾脏受累、难治性的ANCA阳性EGPA患者。2017年日本JCS指南也推荐将RTX用于ANCA阳性难治性患者；2018年中国专家共识提到RTX对ANCA阳性，有肾脏受累或难治性病例可考虑使用；2020年EGPA ANCA检测国际共识提到RTX对ANCA阳性患者可有效降低激素使用剂量；2021年ACR/VF指南在特定情况时多次推荐使用RTX。目前有两项关于RTX用于治疗EGPA的随机对照试验正在进行［64, 65］，一项是Ⅲ期，多中心，随机对照双盲和优势研究，比较基于RTX的方案与常规治疗策略诱导EGPA患者缓解的效果。另一项研究是在接受标准治疗的复发或初治EGPA患者中，评估在达到缓解后，RTX与AZA对于疾病缓解状态的维持效果。3.抗IgE-奥马珠单抗：是一种识别游离循环IgE的单克隆IgG抗体，可防止IgE与其在嗜碱性粒细胞和肥大细胞上表达的特异性高亲和力受体FcɛRI结合，从而阻断过敏级联反应。2017年日本JCS指南推荐奥马珠单抗用于EGPA治疗；2018年中国专家共识推荐奥马珠单抗用于EGPA治疗，可减少患者喘息和（或）鼻窦相关症状，减少激素的剂量，但当患者使用奥马珠治疗并激素快速减量后，所引起并发症在临床上需引起重视。在一些病例报告中，奥马珠单抗被报道作为严重GC耐药EGPA相关哮喘的附加疗法［66, 67, 68, 69, 70］。2016年法国多中心回顾性研究纳入17例EGPA患者，探究奥马珠单抗对于EGPA的疗效，结果表明，奥马珠单抗对有哮喘和（或）鼻窦症状的EGPA患者可能有降低激素用量的作用［71］。目前缺乏关于其对EGPA全身并发症的潜在疗效的信息。基于目前已知的病理生理学，其中IgE参与 EGPA 的“过敏”表现，主要是哮喘和耳鼻喉症状，但不确定抗IgE治疗对嗜酸性粒细胞浸润的影响。 参考文献（略）
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