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当前，自身免疫疾病正在威胁着全球人类健康。美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计数据显示，目前已发现100多种自身免疫病，其中风湿免疫疾病最为常见。风湿免疫疾病主要侵犯骨、关节及周围软组织，其致残率与死亡率逐年上升，该疾病的诊断与治疗面临巨大挑战。近年来，改善病情抗风湿药物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）在风湿疾病治疗中开始崭露头角，成为多种风湿疾病的首选及基础用药。 一 风湿免疫疾病的概念及国内患者情况 自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病。其中，累及骨、关节及周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜等的自身免疫疾病，属于风湿免疫范畴，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征、银屑病等。 表1：常见的风湿免疫疾病
来源：五种常见病原体感染与自身免疫疾病的相关性研究，周建伟等、粤开证券研究院 风湿免疫疾病可发生于任何年龄，目前发病机制尚不明确且无法根治，临床上以药物治疗为主。中华医学会风湿病学分会和弗若斯特沙利文报告数据显示，国内风湿免疫疾病患病人数呈稳步增长趋势，2018年国内风湿免疫疾病患病人数588万。由于人口老龄化、肥胖问题加剧等风险因素的持续恶化，预计2030年患病人数将达约641万。 二 DMARDs药物主要分类及临床表现 2016年，欧洲抗风湿病联盟指南正式将DMARDs分为三类： 传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。相较于非甾体抗炎药（NSAIDs）以及糖皮质激素在临床上治疗风湿免疫疾病的表现，DMARDs药物虽起效慢，但能够有效延缓或阻止病情发展并从根本上抑制组织和关节的进行性损伤。因此，DMARDs药物成为公认的治疗风湿免疫疾病的经典药物。 传统合成DMARDs（csDMARDs/常规DMARD） csDMARDs药物又称为慢作用抗风湿药物，虽作用周期较长通常需要连续服药1-2月后才开始发挥治疗作用，但同时兼备一定的蓄积作用，对改善关节肿胀、疼痛、僵硬等症状作用相对持久。常见的csDMARDs药物包括甲氨喋呤（MTX）、柳氮磺吡啶、来氟米特、艾拉莫德等。  其中，作为风湿免疫疾病早期治疗的一线用药，甲氨喋呤目前成为绝大多数临床医生首选的DMARDs药物，其应用时间最长并可与其他DMARDs治疗方案联合的特点使其稳坐此类病症治疗基石药物的宝座。当然，csDMARDs药物带来的副作用依旧不容忽视，包括胃肠道反应，骨髓毒性，皮肤粘膜反应以及影响生育、妊娠及哺乳等共性问题。 bDMARDs药物通常用于治疗对传统合成DMARDs反应不佳或无法耐受的中至重度风湿疾病患者，主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白介素-6（IL-6）抑制剂、共刺激因子调节剂阿巴西普等。 表3：bDMARDs 药物用法用量与价格（风湿免疫适应症，60kg）
来源：公开数据整理、粤开证券研究院；注：IL-17、IL-12/23 对应银屑病适应症 阿达木单抗为最经典的TNF-α抑制剂，全球销量连续八年位居榜首，核心原因在于其广泛的适应症。自2019年纳入医保后，阿达木单抗2020年销售额出现大幅跃升。而在IL抑制剂市场，作为二代风湿免疫抑制剂，IL-6抑制剂托珠单抗与IL-17抑制剂司库奇尤单抗已率先纳入医保。考虑到IL抑制剂对TNF-α抑制剂耐受的人群疗效改善明显，未来用药人群或将持续增长。2020年8月阿巴西普在中国上市，通过全新机制治疗风湿免疫疾病。 肿瘤坏死因子抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗）、T细胞共刺激抑制剂（阿巴西普）、白介素（IL）-6受体抑制剂（托西利单抗）、抗CD20抗体（利妥昔单抗）。 JAK-STAT信号通路传递主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT，其主要参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK-STAT信号通过通路传递炎症信号，激活免疫细胞，进一步产生更多的炎症因子，达到治疗自身免疫病的目的。适应症为风湿免疫疾病的托法替布2017年国内获批上市，用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。目前在医保和带量采购的双重影响下，托法替布的价格目前十分低廉，暂未取得市场优势。 tsDMARDs（靶向合成DMARD）：两面神激酶抑制剂（托法西替尼、巴里西替尼、乌帕达西替尼）。 伴随国内带量采购和医保谈判准入趋于及时化、广泛化，越来越多的制药企业在风湿免疫领域药物研发上持续倾注更多热情，让广大临床患者及时享受到药物创新带来的福音。 2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将DMARDs分为三类： 一、传统合成DMARDs（csDMARDs）、 二、生物制剂DMARDs（bDMARDs）、 三、及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。 传统合成DMARDs包括： 1.甲氨蝶呤 是治疗类风湿的首选药物 2.柳氮磺胺吡啶 3.来氟米特 4.艾拉莫德 5.羟氯喹 6.米诺环素 7.硫唑嘌呤 ……等等 前三种药物，特别是甲氨蝶呤，是类风湿最常用的传统合成DMARDs（csDMARDs）,往往是治疗类风湿首选，传统合成DMARDs（csDMARDs）的优势是便宜，容易获得，效果非常肯定，缺点是起效时间较长，副作用根据各自的药物而异。 生物制剂DMARDs（bDMARDs）近几年比较风行，包括—— 1.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂 2.IL-6受体拮抗剂 3.共刺激信号调节剂阿巴西普 生物制剂DMARDs（bDMARDs）优点是起效较快，效果往往更好，缺点是价格昂贵，长期使用会使机体容易感染，且往往需要肌注。 靶向合成DMARDs（tsDMARDs） 具备改善病情、口服用药便捷等优势；其有效性和安全性与生物制剂相似，价格略便宜。不会增加患者严重感染的风险， 缺点是价格相对传统合成DMARDs包括也非常昂贵，会增加轻度不良反应的发生率，如：腹泻、血清总胆固醇及脂蛋白升高等。有文献报道显示此类药物有一定促血栓形成，导致肺栓塞等严重不良反应的风险 参考资料： 1、20210210-粤开证券-医药行业深度：我国风湿免疫研发管线梳理及政策建议 2、20210331-兴业证券-医药行业从全球视角看自免与炎症治疗市场前景与研发趋势：自身免疫病与炎症，靶点加速迭代，新机制疗法继往开来，何以争雄？ 3、风湿周刊·风湿免疫疾病 | 银屑病的发病机制及治疗新药 https://mp.weixin.qq.com/s/ZtHA-glr_UoW2vxacxwprg 4、风湿免疫疾病治疗药物的研究进展 https://mp.weixin.qq.com/s/sfithv7hNizMJy_hdTZ1_g  本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。 |
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