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想了解卵巢癌研究的最新进展吗？今天小学社给大家带来了一篇关于高级别浆液性卵巢癌进化特征的研究。如果你对癌症研究感兴趣，那么这篇文章一定值得一读。 本研究介绍了一种新的基因组分析方法，可以帮助我们更好地理解高级别浆液性卵巢癌的发展和治疗。这项研究的结果可能会改变我们对癌症的认识，并为未来的治疗提供新的思路。 
高级别浆液性卵巢癌(HGSC)是最常见的上皮性卵巢癌亚型，潜伏期较长，通常在确诊时已处于转移状态。未经治疗的 HGSC 肿瘤在基因组上经历了不同克隆的扩增，导致疾病高度异质性，并已含有肿瘤进展和耐药性的驱动因素。因此，虽然80%的HGSC患者对标准治疗反应良好，但几乎所有患者在几年内都会复发，导致5年生存率低于40%。 本研究通过将基因组异质性与系统发育分析相结合，将HGSC患者分层为具有独特信号级联反应特征的肿瘤进化定义组，来改善HGSC的诊断、预测治疗耐药性并提出靶向治疗。 
1. DECIDER 队列中肿瘤活检的基因组图谱分析 该研究对55例HGSC患者进行了前瞻性研究。研究收集了来自不同部位的214个样本，经过全基因组测序分析后发现，除了TP53以外，其他基因的突变模式各不相同，其中BRCA2、AGAP6、MGA和RB1等基因的突变率较高。此外，拷贝数片段扩增最频繁的位点是3q26.2、3q29、8q24.21和8q24.3，拷贝数丢失的常见基因包括CDH1、FANCA和CDKN2A。研究还使用了交互式可视化工具GenomeSpy对基因组数据进行了分析和可视化，发现约一半的HGSC肿瘤表现出同源重组缺陷（HRD），并且CCNE1扩增与患者的无进展生存期相关，且高CCNE1扩增与低HRD相关（图1）。 
图1 2. 系统发育揭示了HGSC患者内部和患者之间高度不同的克隆组成 该研究使用经人类基因组变异（CNV）调整的体细胞突变对55例患者进行了系统发育树和克隆组成的构建。为了可视化纵向和多区域队列的肿瘤演变结果，研究人员开发了一种名为"水母"的可视化概念。 该研究发现，在部分患者治疗过程中，克隆结构发生了重大变化。其中，有一个患者对一线治疗有部分反应，并且其复发样本中的主要克隆源自治疗前样本的主要克隆。另外，还观察到一个患者在一线治疗后，其克隆组成发生了完全改变。总体而言，该研究揭示了患者治疗过程中肿瘤克隆的动态变化（图2）。 
图2 3. 肿瘤异质性具有患者和组织特异性 该研究量化了亚克隆水平的异质性，并分析了克隆复杂性和克隆分化两个主要特征在患者样本内部与之间的差异。研究发现，克隆复杂性在不同患者之间具有显著差异，并且与肿瘤部位无关。相比于其他肿瘤部位，输卵管样本的克隆复杂性明显较高。另外，研究还计算了克隆分歧，结果发现克隆分歧也具有高度的患者特异性。值得注意的是，输卵管肿瘤具有更多的独特亚克隆，而腹水样本则较少。 4. HGSC患者根据肿瘤异质性可分为不同进化状态，其中维持状态的临床结果最差 本研究探究了HGSC肿瘤的克隆复杂性和差异性，并确定不同的进化状态。研究团队通过聚类分析发现肿瘤样本分为三种不同的进化状态。 
其中维持状态的患者具有最短的复发时间和最低的生存率，演化状态的患者具有最长的生存率，而适应状态的伪年龄最高。此外，这些状态对克隆复杂性和发散性的解释力较强，且不受样本数量的影响（图3）。 
图3 5. 不同进化状态下的细胞组成不同，揭示了与肿瘤形态的联系 研究发现，维持状态和适应状态的患者在临床特征上没有差异。在适应状态中，无全基因组复制（WGD）的低倍性病例更常见，而在演变状态和适应状态中，非整倍性变异更为常见。此外，拷贝数谱和高度异常碱基状态在这三种状态下没有明显差异。 通过对RNA-seq数据进行分析，研究人员发现，在适应状态下，癌细胞数量最多，成纤维细胞数量最少，而免疫成分在这三种状态下都很少。 研究者对患者的H&E染色切片进行进行形态学分类，发现低成纤维细胞肿瘤主要表现为实性、子宫内膜样或移行性（SET）和扩张性乳头状生长模式，伴有少量基质成分。相比之下，高成纤维细胞肿瘤常常表现为浸润在大量间质组织中呈破坏性生长。 进一步分析进化状态和形态学结果发现，在适应状态下的患者中，大部分肿瘤呈现SET型生长模式，并且与高度异常碱基状态无关。而处于演变状态和高成纤维细胞组成的肿瘤则以单一浸润性腺乳头生长模式为主。其他状态中，高成纤维细胞肿瘤通常表现为继发性模式（图4）。 
图4 6. 进化状态在基因组和转录组水平上具有不同途径的特征 研究人员利用来自148名患者的407份样本研究了进化状态之间突变通路的亚克隆差异。发现，在所有状态下，都明显富集了一些与癌症相关的通路，包括细胞间通讯、细胞外基质相互作用、胶原蛋白的生物合成和受体酪氨酸激酶级联。此外，每种状态下也有一些独特的显著富集通路，如MAPK和ERBB2信号级联在进化状态下，PI3K/AKT信号级联在维持状态下，以及NOTCH和WNT信号级联在适应状态下富集。这些结果在表达水平上也得到了RNA-seq数据的验证（图5A）。 7. NACT治疗对肿瘤进化状态的影响及两种信号级联调节 本研究使用接受新辅助化疗（NACT）治疗的患者的基因组数据，评估了NACT对肿瘤进化状态的影响。研究发现，大约54%的患者在化疗后的进化状态保持不变，但在一些情况下也观察到了变化。在NACT过程中，出现大的亚克隆变化的情况很少见，EOC153和EOC26是其中的例子。 此外，研究人员还发现了在NACT后和复发时稳定富集的信号级联，除了WNT信号外，所有信号级联在化疗后和复发时都显示出稳定的富集。在维持状态中，AKT和PI3K信号在化疗后和复发时仍然显著富集。这表明AKT/PI3K信号在肿瘤进展和化疗耐药中起着重要的作用。 研究人员还发现了不同状态之间的突变模式之间的联系。一种模式是肿瘤从演化状态进展到维持状态，然后再进一步向适应状态进展，其标志是细胞因子信号的变化，包括MET激活的RAS和VEGF信号级联途径。另一种模式是肿瘤可以绕过维持状态，直接从演化状态进展到适应状态，这种模式的特点是WNT信号的变化、PTEN调节的变化和细胞因子信号的激活（图5B、C）。 
图5 
8. 肿瘤类器官模型实验表明，alpelisib可靶向富集的PI3K/AKT级联 PI3K/AKT信号级联在HGSC患者中高度丰富，尤其是在预后较差的患者、NACT后和复发时。为了研究PI3K/AKT级联抑制在临床前可能产生的影响，研究人员来自诊断时、NACT后或复发时患者样本的细胞建立了5个HGSC类器官系，并将细胞暴露于临床批准的三种PI3K抑制剂，发现alpelisib和umbralisib对PI3K/AKT信号级联富集的类器官有显著的细胞毒性，而所有的PI3K抑制剂都能减少类器官的增殖。这些结果表明PI3K抑制剂在富含PI3K畸变的HGSC肿瘤中具有更高疗效。此外，还表明了含有丰富PI3K/AKT信号级联的类器官在一定程度上依赖该通路生存（图5B、图6）。
图6
本文主要研究了卵巢高级别浆液性癌的进化状态和轨迹。通过对患者肿瘤的深入分析，研究人员发现了三种不同的进化状态，并确定了与之相关的治疗反应。此外，研究人员还进行了类器官实验，证明了PI3K抑制剂可以抑制肿瘤生长。这些发现对于卵巢高级别浆液性癌的诊断和治疗具有重要意义，有望为患者提供更加个性化的治疗方案。 总而言之，这项研究为我们深入了解卵巢高级别浆液性癌的进化机制和治疗策略提供了重要的参考。 参考文献 Lahtinen A, Lavikka K, Virtanen A, Li Y, Jamalzadeh S, Skorda A, Lauridsen AR, Zhang K, Marchi G, Isoviita VM, Ariotta V, Lehtonen O, Muranen TA, Huhtinen K, Carpén O, Hietanen S, Senkowski W, Kallunki T, Häkkinen A, Hynninen J, Oikkonen J, Hautaniemi S. Evolutionary states and trajectories characterized by distinct pathways stratify patients with ovarian high grade serous carcinoma. Cancer Cell. 2023 Jun 12;41(6):1103-1117.e12. doi: 10.1016/j.ccell.2023.04.017. Epub 2023 May 18. PMID: 37207655. 本文来源：类器官学社 |
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