肾功能异常后激素免疫抑制剂的选择及剂量如何调整？

作者：江苏省人民医院 许雪强

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损害，主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压和肾功能不全等。约50%的SLE患者有肾损害的临床表现，是我国终末期肾病的常见病因之一。

目前狼疮肾炎的治疗概括为诱导缓解和维持治疗两个阶段，治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后。激素和免疫抑制剂是狼疮性肾炎最为基础的治疗药物，发挥重要的作用，即使目前出现包括生物制剂在内的许多新型的治疗方案，这两者的基础地位尚未被撼动。免疫抑制剂的选择主要根据肾脏病理类型和病变活动性，并结合肾外病变来选择。本文主要介绍免疫抑制剂治疗狼疮肾炎的用法用量。

常用的免疫抑制剂有吗替麦考酚酯、烷化剂（环磷酰胺）、抗代谢药（吗替麦考酚酸酯、硫唑嘌呤），钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）等，本身存在一定的毒性，在对狼疮性肾炎的治疗过程中，需要根据不同肾功能状态选择合适的剂量，以减少药物毒性并发挥最大功效。临床上主要根据估算肾小球滤过率（eGFR）进行剂量调整。

一、霉酚酸酯类似物（MMF）和硫唑嘌呤

霉酚酸酯类似物（MMF）和硫唑嘌呤是用于肾脏疾病的两种主要的抗代谢药物。这两种药物虽然有不同的作用机制，但都能抑制核苷酸的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖而起作用。

霉酚酸酯类似物

MMF已被广泛证明对狼疮肾炎诱导和维持治疗有效。其口服生物利用度约为94%，半衰期约为17.9±6.5h，代谢在肝脏中进行，但当eGFR＜25~30 ml/min/1.73 m²时，肾功能严重下降时应减少剂量。对于有严重肝实质疾病的患者，则不建议调整。鉴于MMF的活性产物与白蛋白和胆红素结合比例较高，应加强毒性监测。建议MMF治疗开始1～2周后进行全血细胞计数（CBC）监测，每6～8周检测1次。

硫唑嘌呤

AZA主要用于狼疮性肾炎的维持期治疗。与MMF相比，其生物利用度较低，仅16%～50%，主要在肝脏代谢。半衰期约为2h，主要在尿液中排泄。在少尿/急性肾小管损伤的情况下，为避免或减轻血液毒性和肝毒性通常建议减少剂量。

二、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)

代表药物为他克莫司（FK506）和环孢素(CSA)。它们不仅可用于肾移植，还可用于肾小球疾病。FK506的生物利用度可变性较高，约为17%±10%，半衰期23～46h；CSA的生物利用度为30%～68%，半衰期为5～18h。两种药物的生物利用度不佳,经胆道排出，肝功障碍可延长两种药物的半衰期。

由于FK506的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在的肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能，血清药物浓度不因透析而降低。血肌酐超过正常值20%或 eGFR＜40 ml/min/1.73 m²患者应慎用，如必须使用，需控制药物谷浓度≤4ng/ml，并严密监测肾功能。推荐用多靶点治疗活动性Ⅲ/Ⅳ型LN（伴或不伴膜性LN），选择糖皮质激素联合伏环孢素23.7mg及霉酚酸类似物（MPAA）（当患者eGFR＞45 ml/min/1.73 m²），或FK506（谷浓度约5.5 ng/ml）联合减少剂量的MPAA（患者血清肌酐＜3.0 mg/dl）作为诱导治疗和维持治疗；当伏环孢素和FK506不能使用时考虑换用CSA；CNI使用持续时间可长达三年（最好不超过3年）。

三、烷化剂

环磷酰胺

有骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，膀胱纤维化，不孕不育，间质性肺炎，急性肝损伤，心脏毒性等并发症，因此，肾功能损害的患者，需减少给药剂量。eGFR＜40 mL/min/1.73 m²则给予半量，eGFR＜10 mL/min/1.73 m²未透析患者，应减少50%剂量，环磷酰胺可经透析排出，透析患者减少三分之一或更少。

四、其他

来氟米特

是一种二氢脱氢酶抑制剂，靶向淋巴细胞，具有抗增殖和抗炎作用，多用于增殖性狼疮肾炎的治疗中，但在肾功能不全时应慎用。

甲氨蝶呤

叶酸还原酶抑制剂,用于抑制DNA的生物合成，该药品临床主要用于肿瘤和免疫疾病治疗。主要适用于各型急性白血病，还可用于免疫性疾病。口服吸收良好，主要经肾（约40%～90%）排泄，半衰期为1小时。肾功能不全时，禁用本品。

狼疮肾炎患者出现严重肾功能不全时需行肾脏替代治疗，此时免疫抑制剂治疗方案取决于肾外病变。肾衰竭导致药物从肾排泄减少，毒副作用增加，免疫抑制剂需要谨慎考虑后减量使用。

总之，狼疮性肾炎的肾功能受损的不同阶段，免疫抑制剂使用需严格参照药物特性和eGFR水平进行剂量和类别的选择。

来源：整理自中国医学论坛报“狼疮性肾炎规范化诊疗”专题，江苏省人民医院张承宁教授审阅