病例报告丨小剂量利妥昔单抗治疗难治性肾病综合征1例

作者：衷宇 陆海龄 庄永泽 李俊霞

作者单位：联勤保障部队第九〇〇医院肾脏病科

摘要

病史摘要 患者，男，43岁。反复浮肿7年余。2012年9月24日来本院行肾穿刺活检，病理诊断为弥漫膜性（Ⅱ期）肾小球肾炎，病情反复，入院前给予激素联合环孢素及雷公藤多苷片治疗1年余，效果欠佳。

症状体征 无发热、咳嗽、关节肿痛等症状，神志清楚，双肺呼吸音清，腹部略膨隆，移动性浊音阴性，双下肢轻度凹陷性浮肿。

诊断方法 完善血常规、血生化、尿常规、24 h尿蛋白定量、血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）、淋巴细胞亚群绝对计数、腹部超声、肺部CT等检查，结合既往肾穿刺活检病理诊断为原发性膜性肾病。

治疗方法 给予醋酸泼尼松片小剂量维持，联合小剂量利妥昔单抗（RTX），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂及抗凝、控制饮食等对症支持治疗，环孢素及雷公藤多苷片逐渐减量并停用。

临床转归 随访2年，患者肾病综合征部分缓解，病情稳定。

适合阅读人群 肾脏病科；风湿免疫科

肾病综合征是指大量蛋白尿（成人>3.5 g/d）、低白蛋白血症（<30 g/L）、明显水肿和/或高脂血症等一组临床综合征，其治疗的核心是降低尿蛋白，常用药物有糖皮质激素（简称“激素”）、细胞毒药物等免疫抑制剂。机体对激素治疗的反应不同，激素依赖型、激素抵抗型和反复复发的激素敏感型肾病综合征称为难治性肾病综合征（RNS）。现报道利用小剂量RTX治疗RNS1例，以期为临床提供更多参考。

临床资料

一、一般资料

患者，男，43岁。主因“反复浮肿7年余”于2020年6月2日入住本院我科治疗。

现病史：患者2012年6月开始出现双下肢浮肿，无颜面部浮肿，解泡沫尿，就诊本院肾脏病科，查尿蛋白（ ），24 h尿蛋白定量5.95 g，白蛋白25 g/L，完善相关检查未发现继发因素，自身抗体均阴性，2012年9月24日肾穿刺活检，病理（光镜）显示：（1）弥漫膜性（Ⅱ期）肾小球肾炎。（2）动脉硬化2分。病理（电镜）显示：弥漫膜性（Ⅱ期）肾小球肾炎（图1）。

▲图1 病理检查结果

A：基底膜增厚明显（光镜　免疫组化Envision×400）；B：基底膜弥漫球性细小粗大钉突化（光镜　PASM-Masson染色×400）；C：基底膜弥漫上皮下大小不等块状沉积物，弥漫钉突形成（电镜×2500）；D：电镜×2500

予醋酸泼尼松片55 mg每日1次 雷公藤多苷片10 mg每日3次治疗，出院后规律服药，激素逐渐减量，尿蛋白逐渐转阴，于2014年8月停止免疫抑制治疗。2017年2月因作息不规律、暴饮暴食，再发双下肢浮肿，伴泡沫尿增多，就诊本院查尿蛋白（ ），考虑肾病综合征复发，再次予醋酸泼尼松片55 mg/d 雷公藤多苷片10 mg每日3次治疗，双下肢水肿消退，出院后多次复查尿蛋白波动于（ ）~（ ），激素逐渐减量至10 mg每日1次维持。2017年11月复查24 h尿蛋白定量8.40 g，调整治疗方案为醋酸泼尼松片10 mg每日1次 他克莫司胶囊1 mg每12 h 1次，2 d后因患者服用他克莫司胶囊出现腹痛，遂将他克莫司胶囊改为环孢素75 mg每日2次，长期维持治疗。2019年5月6日因劳累再次出现四肢、颜面部浮肿，解泡沫尿，当月8日停用环孢素，改为环磷酰胺0.6 g qd治疗，浮肿仍无明显好转，当月22日复查尿蛋白（4 ），调整治疗方案为醋酸泼尼松片10 mg每日1次 环孢素75 mg每日2次 雷公藤多苷片10 mg每日3次，此后长期使用该多靶点治疗方案，尿蛋白波动于（ ）~（ ），2020年5月20日复查尿蛋白仍有（ ）。因患者病情多次反复，为尽量减少复发，收住我科。患者既往高血压病10年，无其他手术史。

二、检查

1．体格检查

神志清楚，生命体征平稳，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部略膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音，双下肢轻度浮肿。

2．临床实验室辅助检查

2020年6月2日辅助检查。（1）血常规：白细胞计数11.81×10⁹/L，血红蛋白115.0 g/L，血小板计数397.0×10⁹/L。（2）血生化：肌酐98.0 μmol/L，白蛋白34.3 g/L，胆固醇6.45 mmol/L，甘油三酯5.29 mmol/L。（3）24 h尿蛋白定量7.05 g。尿常规：尿蛋白（ ），尿隐血（ ），尿微量白蛋白/肌酐比值584.91 mg/mmol。（4）淋巴细胞亚群绝对计数：CD19 B淋巴细胞计数78个/μl（参考值90~660个/μl）。（5）结核抗体、结核感染T细胞、甲胎蛋白、癌胚抗原、前列腺特异性抗原、传染病八项：均未见异常。

3．影像学检查

肺部CT平扫：无肺部感染表现。

三、诊断与鉴别诊断

结合临床及病理，患者诊断为：（1）原发性肾病综合征（膜性肾病Ⅱ期；G1A3）。（2）高血压2级（高危）。

四、治疗

住院期间给予醋酸泼尼松片10 mg每日1次，抑制免疫、抗凝、预防感染、护胃、补钙、控制饮食等治疗，于2020年6月11日行第一周期RTX治疗，起始剂量为100 mg每日1次静注，监测不良反应，监测外周B淋巴细胞计数，以CD19 B淋巴细胞计数<1个/μl为目标值，必要时每次追加RTX 100 mg每日1次。出院后口服醋酸泼尼松片10 mg每日1次维持治疗，停用雷公藤多苷片，环孢素减量为75 mg每天早晨/50 mg每晚，逐渐减量。此后定期行RTX治疗，时间及剂量分别为2020年7月15日，100 mg；2020年8月21日，200 mg；2020年10月15日，200 mg；2020年11月26日，100 mg；2021年1月14日，100 mg；2021年3月3日，100 mg；2021年4月16日，100 mg；2021年6月2日，100 mg，共计9个周期后停用RTX和环孢素，醋酸泼尼松片10 mg每日1次小剂量维持，1年后巩固治疗2个周期，时间及剂量为2022年6月16日，300 mg；2022年7月29日，200 mg。

五、治疗结果、随访及转归

治疗期间患者血清白蛋白水平与24 h尿蛋白定量变化趋势见图2，尿微量白蛋白/肌酐比与血肌酐变化趋势见图3，CD19 B淋巴细胞计数变化趋势见图4，患者病情得到有效缓解，继续随访中，择期复查。

▲图2 治疗期间患者血清白蛋白水平与24 h尿蛋白定量变化趋势

▲图3 治疗期间患者尿微量白蛋白/肌酐比与血肌酐变化趋势

▲图4 治疗期间患者CD19 细胞计数变化趋势

讨论

本例患者主要表现为反复复发的肾病综合征，无口腔溃疡、皮疹、光过敏，无腹痛、血便等症状，自身抗体均阴性，补体正常，乙肝表面抗原阴性，不支持紫癜性肾炎、狼疮肾炎、乙型肝炎病毒性相关性肾炎等继发性肾病综合征，完善肾活检光镜示弥漫膜性（Ⅱ期）肾小球肾炎，电镜与光镜符合，予以激素以及多种免疫抑制剂治疗后效果欠佳，病情在激素减量及感染、劳累等因素诱发下反复复发，符合RNS诊断，治疗棘手。

近年来国内外陆续有利用RTX治疗RNS取得良好效果的报道。RTX是CD20 B淋巴细胞的特异性抗体，可以定向高效产生细胞毒作用、抗增殖效应及诱导凋亡，使其无法分化为浆细胞，阻断抗体的产生，RTX也可抑制B细胞与T细胞间的相互作用，可减少肾病综合征复发，降低激素等免疫抑制剂的用药剂量，已被用于RNS的二线治疗。既往研究表明，PLA2R抗体是特发性膜性肾病较好的诊断指标，随治疗时间延长、疾病转归，患者血清PLA2R抗体呈下降趋势，临床可通过监测血清PLA2R抗体水平明确患者疾病严重程度和转归情况。既往研究也表明，应用RTX后B细胞耗竭维持时间约6~12个月，临床可通过监测CD19 B淋巴细胞计数明确疾病转归情况，在监测CD19 B淋巴细胞计数基础上巩固使用RTX，减少了RTX的使用剂量的同时也可减少疾病的复发。

本例患者的病理诊断膜性肾病明确，并符合RNS，血清PLA2R抗体阴性，我们给予小剂量RTX及醋酸泼尼松片10 mg每日1次治疗，监测CD19 B淋巴细胞计数>5个/μl时重复应用RTX，相比患者前期治疗方案，病情得到有效缓解，未出现过敏、发热、恶心等不良反应，后续随访未出现感染、心肝肺等脏器损害。本病例的成功治疗提示，RNS患者应用RTX可能是一项有效的治疗方案，小剂量RTX的使用有可能是比较理想的一个选择，既可以减轻药物导致的不良反应，又可以大大节约患者的经济成本，为临床治疗相关患者提供了一个较好的思路，但是需要更多的临床病例及随机对照试验等研究进一步证实。

利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突

来源：中国临床案例成果数据库