急性缺血性卒中静脉溶栓，这8点要知道！|血栓|血管|罗非班|血小板

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一文盘点急性缺血性卒中溶栓的过去、现在与未来

撰文 | 医学界会议记录组

卒中是导致人类致残和致死的主要疾病之一， 急性缺血性卒中（acute ischemic stroke， AIS） 约占全部卒中的80%。AIS治疗的关键在于尽早开通阻塞血管， 挽救缺血半暗带。机械取栓已经彻底改变了卒中治疗，血管内治疗提取的LVO血栓成分分析和药物分析为脑凝块组成和药物治疗可能的新靶点提供了见解。本次研讨会的提案将从血栓形成概述开始，讨论AIS中的重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA） 溶栓，并讨论临床和/或临床前开发中的其他靶标。

美国东部时间2月9日上午，2023年国际卒中大会（ISC）上，多位知名教授为我们详细介绍了近年来AIS溶栓的最新研究进展。

NO.1

血栓的组成和结构

血栓构成成分可以分为四种：白血栓、红血栓、混合血栓和透明血栓。其中白色血栓，主要由血小板之间相互黏集在一起组成，中间有少量的纤维蛋白，肉眼看颜色发白；红色血栓主要是由纤维蛋白组成的网中网罗了红细胞，因含有大量的红细胞，因此颜色发红。

NO.2

血栓的特点

备注：区域1（纤维蛋白团）：·从中心底部延伸·主要是向外扩展·无VWF；区域2（内部中心）·从核心底部延伸·紧凑的包裹，更加稳定·覆盖VWF；区域3（外壳）·包裹松散，不稳定·血浆渗透性增高·覆盖VWF

1、因为血液是流动的，因此血栓也随之动态存在

2、临床治疗的目的是血管再通，而不是完全降低所有的止血功能

3、VWF存在于整个血栓中，促进血栓的形成、稳定和扩张

NO.3

颅内血栓的结构

注：外壳成分：纤维蛋白（绿色），血小板（黄色），VWF（紫色）以及血小板的结合壳

组织病理学、免疫病理学和扫描电镜证实了壳核结构，血块由vWF、血小板、纤维蛋白、RBC、WBC和NETS组成，并且vWF是贯穿血栓形成的可查成分。其中LVO患者血浆vWF水平为正常的2.4-2.6倍，与离体血栓数据一致

NO.4

缺血性脑卒中的溶栓方法

包括使用注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）、vWF靶点药物、以及DNAse-1靶点药物。

NO.5

vWF新型靶点药物-BB-031

1、BB-031在小鼠模型中的疗效优于rTPA，BB-031可以使闭塞血管完全开放>75%；rTPA与对照组无差异

2、MRI显示，使用BB-031后卒中数较对照组减少67%

3、BB-031在犬LVO6小时后的模型中仍然有效。BB-031治疗后75%（9/12）的犬实现了再通（5/8， 0.5mg/kg；4/4， 1.0 mg/kg；对照组动物无再通）；所有接受BB -031治疗的犬均未出现颅内出血

4、BB-025可以在5分钟内迅速逆转BB-031的活性

NO.6

最新治疗靶点-DNAse I

中性粒细胞活化释放的核和颗粒内容物构成中性粒细胞胞外杀菌网络 （NETs） ，其非杀菌作用是近年来逐渐被发现的，包括释放细胞毒性蛋白水解酶、诱导内皮细胞损伤和破坏血管内稳态。急性缺血性脑卒中发生后，患者血栓和血清中的 NETs 标志物通常会增加。脱氧核糖核酸酶 I （DNase I） 可以清除NETs。NETs 的释放加剧了血脑屏障的破坏，而清除NETs可以减轻这种损害。有研究发现DNase I与再通时间、血管再通数量、再灌注状态和碎裂风险呈正相关。

NO.7

抗血小板药物靶点的研究

▌1、各种血小板膜表面的糖蛋白的功能

• GPⅠb -负责血栓形成和血小板活化

• GP Ⅵ -负责血小板粘附

• vWF-负责血小板聚集和血栓生长

• GP Ⅱb/Ⅲa -负责血小板聚集，血栓生长和纤维蛋白沉积

• P2Y12 -负责血小板活化和聚集

• 凝血酶-负责血小板活化，纤维蛋白形成/沉积

▌2、可能促进溶栓的药物包括：

• GPⅠb - Anfibatide

• GP Ⅵ - Revacept（抗GP Ⅵ Fc），Glenzomicab（抗GP Ⅵ）

• vWF-ADAMTS13， caplacizumab

• GP Ⅱb/Ⅲa-阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班

• P2Y12抑制剂-cangrelor

• 凝血酶-阿加曲班

▌3、目前各类药物的临床试验阶段（静脉用药）

• GPⅠb -非常早的临床前期阶段

• GP Ⅵ

Revacept -人体药代动力学研究已完成； PCI的二期研究尚无获益

Glenzocimab （ACTO17）-III期的卒中试验正在进行中

• vWF

ADAMTS13 -TTP、临床前卒中研究的快速通道指定

发现了BB-031配体

• GPⅡb/Ⅲa

阿昔单抗- AbESTT（单药治疗）

替罗非班-TREND单药治疗试验正在进行中

• P2Y12抑制剂：在法国cangrelor正在进行EVT患者试验

• 凝血酶：阿加曲班正在进行多药联合治疗试验

▌4、过去近十年两项针对抗血小板药物试验

• RESCUE BT研究发现替罗非班静脉注射无益处；替罗非班可以使用全负荷剂量；24小时输液；可以在20小时后给予阿司匹林或阿司匹林/氯吡格雷

• ARTIS研究发现阿替普酶注射后90分钟内需服用300mg阿司匹林；阿替普酶具有高的自发性脑出血（sICH）概率；SITS-ISTR先前显示阿司匹林可增加颅内出血发生率

▌5、目前正在进行的试验

• MOST三期试验：阿加曲班（抗凝血酶）、依替巴肽（GP IIb/IIIa）或安慰剂用于溶栓治疗患者

• ACTISAVE三期试验：Glenzocimab（ACT017，抗GP Ⅵ）；辅助溶栓的方法；二期试验已完成

• REPERFUSE三期试验：Cangrelor通过影像学在取栓患者中的应用；单药治疗；除外15-49岁的女性

以上结果表明，抗血小板药物可以通过多种途径辅助或单药治疗急性缺血性脑卒中。而MOST（抗凝血酶和抗GPⅡb/Ⅲa）， ACTISAVE（抗GP Ⅵ）和REPERFUSE（抗P2Y12）试验是抗血小板方法中最先进的。因此早期试验的剂量范围和安全性评估对于未来新兴抗血小板治疗方法在缺血性卒中中的成功至关重要

NO.8

α2-纤溶酶抑制剂-溶栓的“刹车剂”

α2-抗纤溶酶（α2AP）也称为α2-纤溶酶抑制剂，为血液中主要的纤溶酶失活剂，可迅速地与纤溶酶形成稳定的复合体，从而抑制纤溶酶原激活物诱导的血纤蛋白凝块的溶解。

研究患有终身α2AP基因缺陷的患者（n=14），结果发现他们的血块在试管中可以自发溶解，类似地，α2AP缺陷（α2AP-/-）小鼠注射后的血块可以自发溶解，并显示出肺栓塞的死亡率降低。患者均无无颅内出血、无纤维蛋白原或凝血因子耗竭。因此认为α2AP不会引起出血；可以减少脑损伤/梗死、出血和死亡率。

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本文审核丨李土明 副主任医师 责任编辑丨陆离先生

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