临床问题 l 与CYP450介导的他汀类药物有关的相互作用

CK注：临床上关注的一个问题是，很多代谢性疾病的患者尤其是老年患者，常常会因各种慢性疾病而使用多种药物治疗，由此带来的，是对于药物药物相互作用的顾虑。类似“葡萄柚”这种很多药物的说明书的常客，药物对于肝酶的影响是药物相互作用的重要内容。

临床问题 l 2022

与CYP450介导的他汀类药物

有关的相互作用

青海大学附属医院 临床药师：牛婧娥

安阳市第三医院 临床药师：李雨

（301医院临床药师培训，目前在一中心内分泌科学习）

一、CYP450简介

药物代谢是指药物在体内经酶或其他作用发生化学结构或生物活性的改变的过程。药物经肝脏代谢后具有水溶性，因此更容易经胆汁排泄或经肾脏滤过。

药物经肝脏代谢通常涉及Ⅰ相和Ⅱ相反应[1]。

第Ⅰ相反应：包括氧化、还原、水解等反应，在药物分子机构中引入或脱去功能集团（如-OH、-NH2、-SH）而生成极性增高的代谢产物，也就是将亲脂性分子转化为更具极性的、亲水的分子。

第Ⅱ相反应：是结合反应，通常是药物分子或第一相反应生成的代谢产物分子结构中的极性基团与机体内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸或谷胱甘肽）经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄。

药物的生物转化必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶，简称药酶。

细胞色素P450（cytochromeP450, CYP450）是药物Ⅰ相代谢过程中最关键的酶，是负责治疗药物氧化代谢的主要酶系统。主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内。

CPY450最早发现于20世纪60年代，是一组酶的总称，有许多同工酶和亚型组成，命名时用CPY代表CYP450，其后加阿拉伯数字表示CPY450的家族成员，例如CYP1、CPY2、CPY3等，在数字后加字母，则代表亚家族，而同一家族的单个同工酶则以阿拉伯数字表示。如CYP2D6中的CYP是CPY450的缩写，2是家族，D是亚家族，6是单个酶。目前已经报道的人相关CPY基因至少有57个（表1），被分为18个家族和43个亚家族[2]。

其中涉及药物代谢的酶主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7 种重要的亚型: CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1 和CYP3A4。其中参与药物代谢的最重要成员是CYP3A4，占肝脏所有细胞色素的大约60%，50%以上的常用药物在该酶催化下进行生物转化。常用药物中还有37%通过CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代谢。因遗传药物的多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。了解CYP亚型的底物、诱导剂和抑制剂，以及CYP酶的多态性，可以帮助临床医生确定CYP基因产物代谢药物的治疗策略和治疗剂量。

表1 基于主要底物类别的人类P450分类

二、CYP450介导的他汀类药物相互作用

他汀类药物（Statins）也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。他汀类药物相关的不良反应包括的毒性肌病，横纹肌溶解，肝酶升高，急性肾损伤和糖尿病。他汀类药物引起的肌病的症状包括肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉无力、疲劳和痉挛。绝大部分他汀类药物被肝药酶代谢（表2）。理论上来说，所有CYP3A4 以及CYP2C9 的抑制药、诱导药以及竞争性底物（表3）都对除普伐他汀外的他汀类药物代谢有影响。实际上，经CYP3A4 代谢的洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀与其他药物的相互作用较为多见，经CYP2C9 酶代谢的氟伐他汀与其他药物的相互作用则相对少见，而不通过CYP450 代谢的普伐他汀和匹伐他汀与瑞舒伐他汀（少量经酶代谢）的相互作用更为罕见[3]。

表2 常用他汀类药物的脂溶性和主要代谢酶

表3 常见参与他汀类药物代谢的酶的底物和

抑制剂和诱导剂

注：+++ 重大影响（>150%）， ++ 中度影响（50-150%）， + 轻度影响（20-50%）

服用其他会抑制CYP3A4功能的药物（CYP3A4抑制剂），可能升高他汀的血药浓度，进而升高肝脏损伤、肌病等风险。常见的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、胺碘酮、大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药（伊曲康唑）、人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂（药名中多含有那韦、匹韦、普韦、司韦等）。服用促进CYP3A4功能的药物（CYP3A4诱导剂），可能降低他汀的血药浓度，达不到降脂达标、稳定斑块的目的。常见的CYP3A4诱导剂如利福平。他汀本身影响其他经由CYP3A4代谢的药物，如华法林，使之浓度发生变化。

（一）关注内分泌常用的药物：

1.钙离子通道阻滞剂类（CCB），非二氢吡啶类钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4代谢的中等抑制剂，可增加主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血药浓度。辛伐他汀与二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平同时使用也会增加肌病风险，氨氯地平由CYP3A4代谢且对其有微弱抑制作用。从而导致辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等脂溶性他汀代谢受阻，血药浓度升高，肌肉和肝脏的毒副作用也随之升高。因此，基于Park等的临床研究结果，2016年的美国心脏病协会(American Heart Association, AHA)的科学声明建议氨氯地平与辛伐他汀或洛伐他汀合用时，辛伐他汀或洛伐他汀日剂量不能大于20mg。最重要的是，中国药品监管机构批准的苯磺酸氨氯地平(络活喜)和辛伐他汀(舒降之)两个说明书也分别明确规定：“服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20mg/d以下，同时服用氨氯地平时，本品(辛伐他汀)的剂量不能超过20mg/d”。英国、加拿大和美国的产品说明书也有类似的监管要求。其他的CCB类药物如硝苯地平和非洛地平等，体内被CYP3A4迅速代谢，仅仅属于CYP3A4的底物，但是对CYP3A4没有显著的抑制作用，因此与常见的辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等合用是安全的。硝苯地平控释片和非洛地平缓释片的说明书也都没有要求合用他汀(包括辛伐他汀)类药物时需要调整他汀药物的剂量的表述[4]。（作用程度分级：严重）

2. 秋水仙碱：秋水仙碱大部分由CYP3A4代谢，与竞争该代谢通路的他汀类药物(如阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)同时使用时，可能增加这些他汀类药物的血药浓度。然而，多种他汀类药物均报告了与该药的相互作用，包括临床上并非显著由CYP3A4代谢的普伐他汀，因此这种相互作用可能涉及多种机制。（作用程度分级：严重）

3.氯吡格雷：为抗血小板药物，但其本身不具有血小板活性，只有在在肝脏经CYP2C19及 CYP3A4代谢成为活性产物后，才能产生对血小板的抑制作用。理论上他汀类药物竞争CYP3A4介导的氯吡格雷的生物转化，导致氯吡格雷的血小板聚集抑制作用减弱。然而，其它研究未发现两药之间的相互作用。此外，其它因素(如其它参与氯吡格雷生物转化的同功酶的多态性、ADP释放增加和其它血小板活化途径上调节)也可导致氯吡格雷的作用降低。尽管如此，合用由CYP3A4代谢的他汀类药物时，最好监测患者，留意氯吡格雷作用降低的可能。（作用程度：轻度）

4.降糖药（磺脲类、瑞格列奈类、吡格列酮），磺脲类主要有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮，在体内主要经CYP2C9 代谢。格列奈类，瑞格列奈经CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，那格列奈主要经CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。吡格列酮主要经CYP2C8、CYP3A4 代谢。裴奇等人发现，合用格列美脲对氟伐他汀的药动学并无影响，而氟伐他汀影响了格列美脲的药动学，但抑制能力较弱，推测合用两药合用只会产生药动学的影响，而对格列美脲的疗效可能没有影响[5]。也有研究发现，使用氟伐他汀钠胶囊联合那格列奈片不会对氟伐他汀钠在患者体内药代动力学过程造成影响，且联合用药具有较高安全性[6]。目前未见以上降糖药与他汀类药物药效学相互作用的报道。但也有文献指出：CYP2C9有基因多态性，不同基因型的代谢能力差异较大，且针对临床病人可能合并肝、肾受损等因素，建议对长期合用氟伐他汀和格列美脲的患者，应注意监测血糖。（作用程度：轻度）

（二）延展：

5.食物：西柚、葡萄柚中富含柚苷和呋喃香豆素类物质，是CYP3A4代谢的中等抑制剂，可能会抑制CYP3A4代谢相关的辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的代谢清除，从而升高血药浓度，升高发生严重副作用的风险。用药期间，应该注意不要大量进食西柚、葡萄柚或柚汁。

6.贝特类：贝特类药物与肌肉毒性独立相关，其与他汀类药物同时给予可增肌肉损伤的风险(包括横纹肌溶解)。对于需采用他汀类药物与贝特类药物联合治疗的患者，优选非诺贝特，因为其增加他汀类药物血药浓度的风险很小。（作用程度分级：严重）

（三）处理措施：

如需与CYP3A4 抑制药或底物合用时应首选普伐他汀或氟伐他汀，避免选择辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀; 而与CYP2C9 抑制药或底物合用时，则应避免选用氟伐他汀。否则可能因相互作用而增加横纹肌溶解、肌酸激酶水平上升、肝功能异常或肾病等不良反应的发生风险。对于合他汀和其他多种药物（特别是合用CYP3A4 抑制剂）的老年慢性病患者应该进行用药教育，告知患者在用药期间出现的肌肉酸痛，乏力等不适要引起重视，及时就医，并应该定期去医院监测相关有效性及安全性指标。

参考文献：

[1]Park BK, Pirmohamed M, Kitteringham NR. Therole of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drugtoxicity.[J] Pharmacology & therapeutics. 1995,68(3):385-424.

[2]Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function andClinical Significance: A Review.[J] Current drug targets. 2018,19(1):38-54.

[3]李小丝, 杜淑贤, 陈林. CYP450介导的他汀类药物相互作用及其药学监护.[J] 药物流行病学杂志.2014,23(12):755-758+762.

[4]刘治军. 临床应该重视氨氯地平与脂溶性他汀类药物的相互作用[J].药品评价.[J] 药品评价. 2020,17(08):1-2+5.

[5]裴奇, 阳国平, 李佐军. 氟伐他汀和格列美脲人体内的药动学相互作用.[J] 中国新药与临床杂志.2007(10):726-729.

[6]韩秀峰 刘. 单用氟伐他汀钠及联用那格列奈片时体内药代动力学特点分析.[J] 中国处方药.2016,14(09):33-34.

其他文献：

[7]Anne M Larson, MD, FACP,FAASLD, AGAF. 药物与肝脏：代谢及损伤机制.UpToDate临床顾问.2021-06-07.

[8]阿托伐他汀药品说明书.

[9]辛伐他汀药品说明书.

[10]洛伐他汀药品说明书.

[11]氟伐他汀药品说明书.

[12]匹伐他汀药品说明书.

[13]普伐他汀药品说明书.

[14]瑞舒伐他汀药品说明书.