揭秘生物钟揭秘生物钟——解读2017诺贝尔医学奖。到了20世纪初,研究人员开始研究人的生物钟。1994年,在美国芝加哥北郊西北大学工作的日裔科学家高桥(JosephS Takahashi)用老鼠做实验,发现了哺乳动物的生物钟基因,才比较完整地解释了人和动物的生物钟,也比较清楚地说明,人和动物的生物钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用,形成了动物和人24小时的生物钟。
发现生物钟基因的奥秘。他们证实了一个未知基因的变异可以破坏果蝇的生物钟。后来,Michael Young的又一项研究揭开了其中的奥秘,他发现了又一个生物节律基因,称为DBT基因,DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累,因此,让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。综上,哺乳动物的生物时钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用,形成了人24小时生物节律。
一、什么是昼夜节律 / 生物钟。在高等的光敏感生物中,生物钟是一套由感光神经元,内分泌系统,以及基因时序振荡表达调控共同形成的功能体系,使得生物从微观水平的基因表达、细胞代谢,到宏观的生物行为,形成昼夜更替的节律。但是问题又来了:假设所有的生物都没有进化出昼夜更替节律,那么对于任何一个生物来说,它的食物、捕食者和交配对象,也都不会有昼夜节律,那自然也不会有进化上的选择压力,来迫使昼夜节律基因的出现。
北京时间10月 2 日 17 时 30 分,诺贝尔委员会宣布,科学家 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young 共同获得今年诺贝尔生理学或医学奖,奖励他们发现了控制昼夜节律的分子机制。20 世纪 70 年代,Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蝇昼夜节律的基因,随后,其证明了未知基因的突变确实扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。随即,他们将这个基因命名为 period 基因--即周期基因。
其他生物节律基因和作用机理的发现。人和动物的生物时钟是由Clock基因和CKIε蛋白(激酶)、PER基因和Per蛋白、Tim基因和Tim蛋白、DBT基因和DBT蛋白这4种基因和蛋白共同作用,形成了动物和人24小时生物节律。另一方面,尽管杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·杨解释清楚了动物和人体有24小时生物节律的分子基础,但还是没有充分说明,为何人和动物会产生24小时的生物节律,而非36小时或45小时的生物节律。
1984 年他和迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)的研究小组克隆了果蝇的period 基因,这个基因能够调节果蝇的生物钟。Young 做了一个漂亮的实验,发现TIM 会结合到PER 上,然后两个蛋白可以一起进入细胞核,并且在那里抑制period 基因的活性(如下图)。Michael Young 又发现了一个基因doubletime,可以编码DBT 蛋白。生物钟能调节我们大部分的基因,并且最终这个生物钟能使我们的生理情况适应一天中不同时段。
2017年诺贝尔生理学和医学奖获得者有什么成就?随后,杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什还成功发现这种基因编码的被命名为PER的蛋白质,这种蛋白质在夜间积累,白天降解,细胞内这种蛋白质的水平在每天24小时的周期内与昼夜节律同步波动。迈克尔·杨随后确定了另一个基因,编码DBT蛋白,这种蛋白质在细胞内延缓了PER蛋白的积累,很好的解释这种蛋白水平波动是调整以更紧密地匹配24小时昼夜节律变化。
在癌细胞中生物钟并不总是被破坏,但有研究表明,扰乱小鼠的昼夜节律,可致使肿瘤生长地更快,生物钟做的其中一件事情是,对细胞何时分裂设定限制。课题组研究发现,昼夜节律紊乱会影响时钟基因、细胞凋亡、肿瘤免疫和肿瘤转移有关基因的表达,从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。研究还发现,敲除生物钟基因Bmal1后,小鼠的肿瘤生长更快,常用抗癌药物的治疗效果更差,这提示生物钟基因可能起到抑癌作用。
昼夜节律与肠道健康。图1.昼夜节律机制:节律蛋白PER的水平存在24小时周期性变化,与昼夜节律相一致。(图2:译者注:SCN,即昼夜节律起搏器或昼夜节律生物钟,是“标准时钟调节器”。目前关于睡眠障碍影响IBD病程的机制研究还很少,可能是通过对促炎及抑炎因子的调控发挥作用,如能明确生物节律与IBD的关系能帮助我们进一步理解IBD的发病机制,并对IBD患者的综合性、个体化治疗提供有力依据,有望改善IBD患者的生活质量和预后。
图丨2017 年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在 1901 年,现在就让我们来盘点下 1901 年到 2016 年间环绕诺贝尔生理学或医学奖发生的事情吧。图丨1983 年诺贝尔生理学或医学奖得主巴巴拉·麦克林托克。而在 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示,一位诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman,如上图)在获奖前三天已经去世。
“生物昼夜节律机制”为何能获诺贝尔奖?至于昼夜周期如何影响多种生理功能的昼夜周期改变,还需要其他分子机制,比如睡眠昼夜周期中诱发睡眠的褪黑素和唤醒作用的皮质醇的分泌。24小时昼夜节律仅仅是这些周期节律性的一种。这种就是所谓的昼夜节律。还观察到,缺血损伤的程度也表现出昼夜节律,这与凝血溶血活性的昼夜节律相一致。在昼夜节律基因敲除小鼠研究表明,昼夜周期蛋白Per1通过调节钠重吸收影响多项肾功能和血压。
地球上的所有生命都必须适应地球的自转。第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在1901 年,现在就让我们来盘点下1901 年到2016 年间环绕诺贝尔生理学或医学奖发生的事情吧。而在2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示,一位诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman,如上图)在获奖前三天已经去世。地球围绕太阳转并不是太阳对地球有什么引力,而是太阳放射出巨大质量使地球周围的空间发生弯曲。
2017诺贝尔生理学或医学奖:“生物钟”——曾获2013年邵逸夫生命科学与医学奖。◆ 死后才获得诺贝尔生理学或医学奖的获奖者:2011 年诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)在获奖前三天已经去世。◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖章:诺贝尔生理学或医学奖奖章是由瑞典雕塑和雕刻艺术家埃里克·林德伯格设计,图案描绘了一位医学天才正伸出手用碗收集从石缝中流出的水,尝试给怀中罹患疾病的少女解渴的画面。
食物不仅可以为我们机体供应能量,而且其也可以影响我们机体自身内部的生物钟,而生物钟可以调节人类行为及生物学许多方面的昼夜节律;近日,一项刊登于国际杂志Current Biology上的研究报告中,来自弗吉尼亚大学的研究人员通过研究发现,大脑中能够产生快乐信号神经递质多巴胺的神经元或许能够直接控制大脑的昼夜节律中心(生物钟),而该区域能够帮助调节机体的饮食周期、代谢及醒睡周期,从而影响机体适应时差和轮班的能力。
来自美国西南医学中心的Lora V Hooper团队于2019年9月在Science上发表题为The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3的文章,发现菌群可以诱导肠道上皮细胞表达组蛋白脱乙酰酶3(histone deacetylase 3,简称HDAC3),而HDAC3会按照昼夜节律被招募至染色体上,引导组蛋白依照昼夜节律发生乙酰化和去乙酰化,从而最终影响代谢相关基因的表达和食物的摄取。
如果把这一群生物钟比作一个乐队,那么视交叉上核的主生物钟就是乐队的“总指挥”,而身体各部分的生物钟是演奏不同乐器的“队员”。科学家就做过实验,如果把动物的各个器官中的细胞组织放在体外培养,那么细胞组织即使存活也无法表现出生物钟现象,然而,这些细胞组织中单个细胞的基本生物钟(基因、蛋白质含量的周期性振荡)还在,只不过每一个细胞的生物钟周期都不同,所以无法形成一个能够表现生物节律的整体。
当 PER 蛋白聚集在细胞核内时,会与周期基因作用,阻断周期基因的活性,继而导致了昼夜节律的反馈调控机制。2013年,耶鲁大学细胞生物学系系主任、生物医学教授詹姆斯·罗斯曼(James E. Rothman),加州大学伯克利分校的细胞生物学家兰迪·谢克曼(Randy W. Schekman)和德国生物化学家托马斯·聚德霍夫(Thomas C. Südhof),因''''''''发现细胞内的主要运输系统--囊泡运输的调节机制''''''''获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。
当时,在布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什与斯坦福大学的迈克尔·杨,分别克隆了果蝇的周期基因(Period gene),这个基因若经过变异,就可以改变果蝇的昼夜节律。杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什随后展开研究,揭示更多和生物时钟机制有关的基因,并提供了详尽的信息,说明它们的产物如何运作,怎样通过周期基因的mRNA及蛋白的水平,控制昼夜节律,及日光如何重新调整生物时钟。
1984年,波士顿布兰戴斯大学的杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的团队,以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨,成功地分离出了period基因。就这样,PER蛋白水平在24小时周期内与昼夜节律同步震荡。例如,今年的诺奖得主们发现了激活周期基因的需要的另几个蛋白,以及光让生物钟同步所需的蛋白。我们的大部分基因都受到生物钟的调节,因此,一个精心校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段(图3)。
3位美国人揭秘生命的“生物钟”,获2017诺贝尔生理学或医学奖。他们发现了地球生命节律的分子机制,解释了生命包括人类的内部“生物钟”究竟如何工作,以预测和适应正常的生物节奏,使之与地球律动(每24小时一个周期的昼夜节律)保持同步。赛摩尔·本泽尔(Seymour Benzer)和他的学生证明了未知基因中的突变,能扰乱苍蝇的昼夜节律时钟,并将之命名为“周期基因”,但这种基因究竟如何影响了昼夜节律?昼夜节律钟。
最近,发表在《科学》上的两项研究显示,大脑内部参与昼夜调节的“生物钟”基因会在睡眠期间对神经突触的活动进行调节,而这个过程与神经突触在白天的活力密切相关。缺乏睡眠,突触混乱。神经元中的时钟基因会节律性地在突触周围进行准备,好在睡眠时期调节表达参与突触活动的蛋白。而在醒来时,转录本主要指导参与突触相关蛋白的合成,这会影响突触组织功能、突触间信息传播及其他依赖突触的行为,比如记忆、学习和行为输出。
Diehl课题组发现,UPR和昼夜节律共同作用于细胞生物钟,癌细胞利用UPR的方式使它们能在对普通细胞来说“有毒”的情景下继续存活。3.肿瘤细胞昼夜节律存在变异。Bmal1是一种转录因子,主要调节昼夜节律基因表达,它的水平高低指示光暗周期,细胞处于黑暗时,Bmal1的浓度最高。myc驱动肿瘤失去了昼夜节律,但是机体其他细胞仍维持着昼夜节律。这项研究首次报道,癌细胞利用UPR抑制Bmal1生产,使昼夜节律短路,从而活得更久。
2017年诺贝尔医学奖得主:果蝇三兄弟。就在本泽他们抱着心爱的果蝇研究时,他们发现了一个可以影响昼夜节律的新基因,并将之命名为“period”,意思是“周期”基因。1984年,美国布兰代斯大学的两位同事,霍尔(Jeffrey C. Hall)和罗斯巴什(Michael Rosbash)合作分离出了周期基因并成功将其克隆,并解释了周期基因的作用。和霍尔他们不同,杨不打算继续研究周期基因,他希望能够另辟蹊径,找到参与调控昼夜节律的新基因。
神秘的生物钟学。人体生物钟示意图。1995年,迈克尔·杨发现了果蝇的生物钟基因timeless,它编码的TIM蛋白也是昼夜节律所必须的[13]。紧接着,在1998年,迈克尔·杨又发现了另一个生物钟基因doubletime,它编码的DBT蛋白,能够降解PER蛋白,延缓PER蛋白在细胞质中的积累,以更好地适应24小时的昼夜节律[15]。在上午,转录抑制蛋白的活性较高、抑制了心肌细胞损伤耐受性相关基因的表达,所以上午进行手术,心肌细胞容易损伤。
吃药时间不对,感冒药也能变毒药。达尔曼说:“我们证明了,如果关闭肝脏的‘生物钟’,这种节律就会消失。在这些无时钟的细胞里面,基因的表达更加混乱,就像是鲁布·戈德堡机械的所有部件同时在运转。如果基因表达长时间这么混乱,动物恐怕不会活太久。但是,小鼠实验确实证明了生物钟是药物作用的关键。”与对乙酰氨基酚相似,化疗药物也会与具有昼夜节律的肝酶发生相互作用,因此它们的疗效有时似乎取决于进行化疗的时间。
昨日,2017年诺贝尔生理学与医学奖授予杰弗理·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴殊(Michael Rosbash),与迈克尔·杨(Michael W. Young),以表彰他们发现了昼夜节律的分子机制。他们发现,若改变果蝇体内一组特定基因,其昼夜节律就会被改变,这组基因被命名为周期基因(period gene,简称“the per”)。例如,今年的诺奖得主们发现了激活周期基因的需要的另几个蛋白,以及光让生物钟同步所需的蛋白。
听说昼夜节律都得诺贝尔奖了,你还在为了工作而通宵!Rosbash教授的贡献主要在于克隆出周期基因(period gene,PER)并鉴定出其他多个果蝇中与节律相关的基因,并且提出了生物钟的“转录翻译负反馈调控”理论。研究始于1970年代,两位我们上面提到却没有详细介绍的科学家Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka研究发现,一个未知基因的突变体可以使果蝇丧失昼夜节律,他们将这个基因命名为周期基因(period gene)。
2017 年诺贝尔生理及医学奖,给了发现「生物钟」机制的人。我们通常称这些昼夜节律叫「生物钟」。1971 年,西摩发现,果蝇体内存在一种突变的基因,能够改变其「生物钟」,当这种基因出现变异,果蝇的生物钟就会变快、变慢,甚至关闭。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 在复制出「the per」的基础上,发现果蝇体内周期基因的核糖核酸(mRNA)和蛋白水平呈昼夜节律性变动──它们在早晨浓度较低,而夜晚浓度升高。
北京时间10月2日17时30分许,2017年度诺贝尔生理学与医学奖在斯德哥尔摩宣布,杰弗里·霍尔(Jeffrey C.Hall),迈克尔·拉斯巴什(Michael Rosbash)和麦克·杨(Michael W. Young),因发现调控昼夜节律的分子机制(molecular mechanisms controlling the circadian rhythm),而荣获2017年诺贝尔生理学或医学奖。他们用三十多年的时间探究生物钟的奥秘,找到了操控昼夜节律的分子机制。而TIM蛋白是正常昼夜节律所需的。