 随着计算机化系统在制药企业的广泛应用，尤其是GMP附录《计算机化系统》的颁布和实施，制药企业的计算机化系统的验证被提上日程，日益受到重视。然而，制药企业的计算机化系统验证既需要制药和计算机专业知识，又需要IT知识，由于大部分企业没有专门从事验证的人员，因此大家对计算机化系统的验证保持神秘，不停的参加各种培训，却越培训越糊涂，越培训越觉得神秘。面对计算机化系统验证，仍然不知所措，GXP计算机化系统验证为了帮助大家更好的进行计算机化系统验证，特推出一系列验证相关的文档和知识，以飨读者。 美国《药品价格竞争与专利期补偿法案》（建立简化ANDA）,颁布实施以 后，仿制药的申报要求和申报手续比以前更加简单，仿制药上市也更加容易， 因而许多仿制药公司蜂拥而上，争相申报大量ANDA申请。 迈兰公司向FDA抱怨，但由于缺乏证据，FDA不愿意调查。迈兰公司雇佣私 家侦探，在特定的夜晚，调查者等到目标将垃圾扔掉后，拿走垃圾仔细检查寻 找证据，然后在垃圾收集之前放回原处。用这种方式收集到的证据被送至FDA，这一简单调查查处了一名FDA雇员的违法证据，继而引起了对这一行业广泛的展开调查。，揭露了许多公司的大规模欺诈行为，曝光了其他FDA雇员的违法犯罪行为。这就是仿制药丑闻的开端。 申请中的欺诈和虚报行为在违法者中猖獗，这一行为导致了数百个ANDA被 撤回。最终，22家公司和70名个人（制药公司和FDA雇员）受到刑事定罪，罚 款超过5千万美元。 这些公司存在以下行为： ■ 在品牌片剂外包衣并用于对比溶出测试。 ■ 在烧杯中制作出据称为申报批量的无菌注射产品。 ■ 两套生产指南，一套用于实际生产产品，另一套用于提交至FDA。 ■多种产品记录由同一设备同一时间产生。 ■ 替换生物等效性样本——对审批流程的最为恶劣的冒犯，Bolar公司用抗高血压 ■药物Dyazide胶囊（一种难以生产的产品）做生物等效性测试，这家公司将品牌药胶囊内容物倒入Bolar公司自己的胶囊壳内，因此在生物等效性测试中以品牌药对照品牌药。 不幸的是，时间一定会有其方法使我们忘却昔日的一些罪过，因为即便是今 天，仍然有猖獗的欺诈、篡改数据、虚报以及重要事实的虚假陈述存在和继续发生。 成立于1961年的Ranbaxy，曾一度是印度最大的仿制药生产商，每年向美国提出几十个仿制药申请。2008 年FDA怀疑其有20个药物的数据涉嫌造假，进行了为期一年的调查，最后罚款5亿美元并要求Ranbaxy 提交的文件必须符合数据完整性要求。 受此打击，Ranbaxy一蹶不振，2015年4月1日，太阳制药宣布完成对Ranbaxy的收购，Ranbaxy从印度股票市场退市。 2012年Peter E. Baker检查Ranbaxy 子公司Tonasa时发现的缺陷： 1. 偏差调查不充分。 2. 生产记录不完全准确，不是由操作人员记录。 3. 取样计划和规程不科学可靠，不能确保原料药符合确立的质量标准。 4. QC实验室的计算机化系统未建立适当的控制。气相的计算机化系统设计为多人有管理员权限，缺乏合理依据，例如有些人仅是审核和批准分析数据。管理员权限可以删除原始数据文件和文件夹。 2014年Peter E. Baker检查Ranbaxy子公司Tonasa时发现的缺陷 1.OOT未报告 2.计算机化系统控制不充分 气相的独立计算机化系统缺乏充分控制来防止未经授权使用、修改、删除数据文件和文件夹 检查工作站的审计追踪时发现，标准品和样品进样的原始数据文件可被删除，从而清除检验的证据，表现为该工作站的数据文档中缺少原始数据文件。例如，检查2011年1月的审计追踪，发现至少一针与某批次残留溶剂OOS调查有关的进样没有保留。检查2013年8月的审计追踪发现某批次溶剂残留检验的进样没有保留。 3.记录不及时 4.实验室样品保存不当无法防止混淆 5.检测设备不充分 6.设备维护记录不完整 7.检测设备校正、确认、维护不当 8.偏离分析方法的偏差未论证 在2010 年，FDA 升级了其符合性检查程序指南：批准前检查/PAI，编号7346.832。在该检查员指导手册中，明确提出了数据完整性审核的检查目标： 目标1，生产工厂的准备情况 目标2，申请的一致性 目标3，数据完整性审核 坊间传言FDA 检查员开发有一款利器应该专门针对数据库的搜索引擎，他们将安装此利器的U盘插到企业电脑上，没有发现不了的数据问题，可谓火眼金睛！ FDA的智能化监管：在主观上、经济上、技术上让数据的“修饰”处理不可行！ MHRA： 2015年3月，英国药监局MHRA不失时机地发布了关于GMP数据完整性的行业指南。该指南向制药行业提出了MHRA关于GMP数据完整性方面的期望，可谓为制药人指点迷津的力作！ 在指南术语项下，对数据完整性定义如下：数据完整性应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。 一直以来FDA也没有把数据完整性作为术语来解释，但在21 CFR Part 11（美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章第11节” ）中，FDA 对电子数据 的管理提出了如下要求： · 数据安全性: 利用限制访问和防止非授权的访问来实现数据的保护。 · 数据完整性: 保护原始数据和元数据，避免它们受到非授权的修改并在任何时候把原始数据和结果进行链接，以便重现原始的结果。例如在审计时可以提供每一个新结果副本。 · 审计追踪: 提供证明文件，说明是谁？在何时？做了什么？并追溯把再分析的新数据版本增加到原始数据中的用户。 数据安全性、数据完整性、审计追踪三者相辅相成、互不可缺，这是电子数据管理的基本要求，也是计算机数据管理系统的标配功能了。 数据完整性的法规解释（欧盟） 在1998年，欧盟GMP 附录11——计算机化系统，提出了对计算机化系统的一般要求，并将对电子数据的要求囊括其中。 2011年修订的欧盟GMP附录11——对电子数据的管理要求也聚焦于数据安全 性、数据完整性、审计追踪等内容。 其数据完整性的要求描述于“概述”的第1 项“风险管理”中： 风险管理应在考虑患者安全性、数据完整性和产品质量的前提下，在计算机化系统的整个生命周期都加以应用。作为风险管理系统的一部分，验证和数据完整性控制的程度取决于对计算机化系统的合理判断和记录的风险评估情况。 5.1 实验室人员如何记录并管理数据 1所有的数据都被保存并可用; 2数据准确，错误或者修订都要有书面记录; 3记录的所有内容与其发生的时间顺序一致; 4记录在活动的发生的同时进行; 5保存原始数据，采用机器打印资料或者经确认的复印件; 6数据清晰易读; 7能追踪到进行操作的人; 8应保存在经批准的媒体上(纸质或电子);要有规定的保存 周期，并且可供审计检查使用。 5.2 纸质数据与电子数据的抉择
表面上，目前的数据完整性只是对出口欧美的中国药品生产企业有较大影响, 研发机构未受直接影响。 但值得注意的是在2015.7.22药监局临床自查公告中提到： （一）核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。 （二）生物样本分析测试仪器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（Audit trail）的安装及其运行等。 更值得意的注是2009.05.25 药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）中提到：为保证色谱数据的完整性和可靠性，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。 色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据和分析结果等仪器归档储存。 2009年，CFDA对药品研发数据已有具体要求；今年5月26日正式发布GMP附录-计算机化系统、确认与验证。另外有消息，CFDA要推GRP。是先走一步还是继续观望，等大棒子落下来？ 研发机构提升研发质量体系付出的成本： a时间成本：还能3.4个人一年报一个药吗？ b金钱成本：要想快，加仪器！要想稳，买验证！ c人力成本：人员的培训、制度的完善。 看清形势，循序渐进。 目前与药品研发、生产、流通相关的质量规范有：《药品非临床试验质量管理规范》、《药物临床研究质量管理规范》、《药品生产质量管理规》、《药品经营质量管理规范》。药学研究阶段是目前各种质量规范没有涉及到的。仅有2009.05.25发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》，只有（一），（二）不知道飞哪去了。 个人对特殊阶段药学研究阶段质量规范的理解： 无章可循，但是可以借鉴各种GXP规范，建立一种适合自身的实验室质量规范。 试验方案的管理： 药学研究人员处于研发系统中，一个人的失误很可能危及到项目的成败。重视试验设计的确认，组织部门专家对试验方案的审核尤为重要，放止发生缺项漏项等重大失误。目前我们有《项目进度管理表》，但执行的不充分。 试验数据和材料的管理： 这部分与数据完整性最密切相关。可根据GLP规范建立相应的管理流程。数据管理包括：实验记录规范（统一格式、规定必要内容、试验人员签名及复核人员签名要求及相应责任），记录原件的归档，计算机系统验证等。材料管理包括：原辅料、试剂及其他物料的采购使用记录、检验记录和往来票据、仓库出入库台账、销毁台账、原辅料供应商审计文件、实验室及仓库温湿度记录等。 目前我们跟周围大多数公司一样，撰写“回忆录”。 仪器设备的管理： 药品研发人员由于实验技能熟练，反而忽视了仪器设备的操作规范的制定及培训，试验结果千人千面。仪器设备的使用、状态、维护记录不全，造成维修工作的低效率。 目前我们跟周围大多数公司一样，撰写“回忆录”。 外包试验的管理： 自己都管理不好，何谈外包？此处略过。 人员的管理 这里的人员管理不是指人员的绩效管理和目标管理 ,而是指对药品研发真实性涉及到 研究过程中的所有人员。各阶段所参与的人员的来源去向都需要有记录 ,以备核查时需要。以及为了更好的使组织的研发项目可以得到持续发展 ,还涉及到人员的健康管理和技能规章培训的管理。管理的最终目标是做到每个实验的参与者都可以得到确认 ,实验不会因为某个人员的缺失就导致整个项目停顿受阻。 各种文件记录的管理 在药品研发项目的管理方面 ,过程文件和记录的完整保存对于保证研发活动的持续顺利进行非常重要。文件记录要有人进行管理 ,更改要有程序规范。加强各类管理程序和流程的建设以及关键里程碑及节点的确认。做到每项工作有文件规范、有记录 、有人负责、受到监控 ,特殊事件有审批程序,凡事都要做到可控 、可溯源 。
各种合同表单的管理 各类组织对于合同表单的管理都是相当重视 ,合同是组织经济活动的基本文件之一 ,也是组织活动的最终目标 。但是由于组织的结构和要求不同 ,研发人员有时会订立一些 小的采购合同 ,因为金额小往往不会引起足够的重视 ,货到了合同就丢了 ,没有规定保存的要求 。但有时恰恰这些合同就是实验的重要凭证之一。
中试的管理 药学研究后期的主要问题是没有经过中试或中试的时间很短 ，产品没有生产文件或者文件不能指导生产 、没有中控标准 、生产现场出了问题没有相应的解决预案 ；量产后才发现实验室设备与现场设备存在显著差异 ，现行工艺的可生产性差、成品率低 、经常返工、影响发货 ；产品到了生产后还发生大量的设计变更以致要研发人员到处去 “救火 ”。以上这些问题提醒我们 ，在研发过程中 ，重视中试的重要作用 ,在处方和工艺基本确定后就 应该进行适当数量及规模的中试 ,问题暴露在早期比拿到了批文再去修改工艺及处方要经济得多 。有的中试做了但是没有达到中试的目的 ，中试时原辅料的批次较少 ，没有及时发现其中的差异。结果在量产时 ，造成产品的批间差异超出标准的范围。
验证的管理 验证是 GMP的重要内容 ，对于仪器设备的验证内容可以分为设计确认、安装确认及性能确认 ，对于产品在研发过程中最重要的验证内容有工艺验证 ，检验的方法验证 。 验证方案的制定 ,验证结果的形成 ，文档的保存需要制定相应的制度 ，这些结果的形成对于生产是有利 的 ，特别是现行的药品申报制度 。在“质量源于设计”的理念下 ，以上的这些措施都是保证药品在研发过程中其质量是符合原先设计要求的。
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