【病例分享】乙状结肠癌伴多发肝转移转化治疗病例

病例分享单位

中山肿瘤结直肠MDT团队

病史及初诊情况

• 患者吴某某，女，55岁，2017年8月初诊；患者主诉体检发现CEA升高2月；

•  入院评估：CEA 113 ng/ml，CA199 800 u/ml。外院肠镜（2017-8-8）：距肛门约20cm可见肿物，肠镜不能通过。活检病理：中分化腺癌 。

• 外院检查：腹盆CT：降乙交界肠癌（T3），肝脏多发转移瘤，左肾上腺结节考虑腺瘤，不除外转移，子宫多发肌瘤。胸部CT（2017-8-21）：右肺门区稍肿大淋巴结，反应性淋巴结？。肝脏MRI （2017-8-19） ：肝内多发结节，考虑肝转移瘤。

• 既往病史：1989年剖宫产，其他无特殊；治疗史：入我院前未经治疗；个人史、婚育月经史无特殊；家族史：母亲80岁患卵巢癌；体格检查：未发现阳性体征。

• 2017年8月19日肝脏MR平扫及三期增强，影像学可见：肝脏形态正常，各叶比例在正常范围以内，其外形轮廓光整，信号不均匀。肝内见多发结节状异常信号灶，边界淸，大者约4mmX3mm〜25mmX22mm, T1WI 呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，DWI呈髙信号，增强后轻中度强化。另肝内见多个囊性灶，边界淸，大者约37mmX36mm,增强后未见强化。影像学诊断：1.肝内多发结节，考虑转移瘤；2.多发肝囊肿；3.副脾；4.双肾囊肿。

初步诊断以及第一次MDT讨论

• 初步诊断：乙状结肠癌肝转移 cT3NxM1a。

• 原发瘤情况：2017年8月原发瘤无症状，暂不行原发瘤切除。

MDT讨论意见

• 1、治疗目标：不可治愈

• 2、治疗策略：肝脏多发转移不可切除，原发瘤无症状，一般情况好，适合全身化疗，完善RAS、BRAF 检测，有条件可加用靶向药物。

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第一阶段治疗

第一阶段治疗经过

• i.  基因检测结果：RAS野生，BRAF野生

• ii. 化疗：2017/8/29— 2017/10/23

• iii. mFOLFOX6+西妥昔单抗，4程

• iv. 化疗过程顺利，无皮疹；

• v. 第一阶段治疗后疗效评估（影像学等资料治疗前后对照）：2017年10月23日，4程化疗后进行上腹部、下腹部 CT 平扫＋增强，与2017年8月19日MR对比：肝脏形态正常，各叶比例在正常范围以内，其外形轮廓光整，密度不均匀。肝内见多发结节状低密灶，边界欠清，内见坏死液化，大者约16mm X 12mm。另肝内见多个囊性灶，边界清，大者约 37mmx36mm，增强后未见强化。

• 2）影像学诊断提示：肝内多发转移灶，较前缩小；多发肝囊肿等。

第二次MDT讨论以及治疗

• 第二次MDT讨论：第一阶段治疗后评估，化疗方案有效，继续使用原方案化疗。治疗目标调整为转化治疗，目的是缩小肿瘤，争取手术机会。在ESMO指南推荐（转化治疗）中，RAS野生型左半结肠患者首选两药方案化疗联合EGFR单抗治疗，效益风险比最佳。

• 方案选择：2017年10月24日至2018年1月9日继续使用mFOLFOX6+西妥昔单抗方案，共5程。治疗过程中出现I度中性粒细胞减少，II度血小板减少，治疗后恢复。I度面部皮疹，持续一周好转。

• 第二阶段治疗后评估（影像学等资料治疗前后对照）：2018年1月8日患者胸部、下腹部、盆腔CT平扫+增强，影像学诊断提示：乙状结肠近降结肠处管壁增厚，考虑乙状结肠癌治疗后改变；右肺上叶前段和左肺下叶外基层段磨玻璃密度结节，较前无明显变化。

• 2018年1月8日患者肝脏MR平扫+三期增强，与2017年10月23日对比，影像学诊断提示：肝内多发大小不等结节，直径约2mm至12mm，边界清，T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，增强扫描呈环状强化，大者位于S5，考虑转移瘤，较前缩小、减少。

第三次MDT讨论以及手术治疗

• 第三次MDT讨论：第二阶段治疗后评估结，自2017-08-29开始化疗，至2018年1月9日，患者使用mFOLFOX6+西妥昔单抗方案，已化疗9程。由于患者化疗效果尚可，目前肝脏转移瘤可见数目明显减少，但原肝脏肿瘤数目多，复发几率很高，可考虑手术（肝转移瘤切除+消融、原发灶切除），或继续化疗。
  
  

• 第三阶段治疗经过：

• 2018年1月31日行“腹腔镜下乙状结肠切除+肝转移瘤切除+肝内病灶微波消融+胆囊切除+肝囊肿开窗”。

• 术中超声发现并处理肝脏结节36枚，其中切除13枚（S8-3、S7-2、S4/5/6-8)，消融23枚

• 术后病理提示：

• 1）（乙状结肠大体）镜检为中分化腺癌，癌组织浸润至肠壁浆膜下层，未见明确脉管内癌栓及神经束侵犯；肠壁组织中见纤维组织增生，伴少量炎症细胞浸润，结合病史，符合治疗后改变，肿瘤消退分级：Mandard TRG 4级。

• 2）（近切缘）未见癌。

• 3）（远切缘）未见癌。

• 4）（中央组淋巴结）6枚，未见癌。

• 5)（中间组淋巴结）3枚，未见癌。

• 6)（肠旁组淋巴结）5枚，2/5见腺癌转移。

• 7)（胆囊）镜下：胆囊粘膜慢性炎；另见淋巴结2枚，1/2见腺癌转移。

• 8)（S8段转移瘤）镜下：肝组织中见中分化腺癌浸润，结合病史及免疫组化结果，符合肠腺癌转移。

• 9)（S4、5、6段转移瘤）镜下：肝组织中见中分化腺癌浸润，结合病史及免疫组化结果，符合肠腺癌转移。

• 10)（S7段转移瘤）镜下：肝组织中见中分化腺癌浸润，结合病史及免疫组化结果，符合肠腺癌转移。

• 术后免疫组化结果：1D#：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），HER-2（1+），BRAF（-）,Ki-67（30%+）；8A#：CDX2（+），CK20（+）。

• 2018年3月2日，患者肝脏MR平扫+三期增强，对比2018年1月8日诊断，术后影像学评估：肝右叶见多个不规则异常信号灶，考虑消融术后改变，较前范围缩小。肝内见多个小结节，大者位于S5，考虑转移瘤，较前变化不大。肝内多发囊肿，大致同前。胆囊术后缺如。副脾，较前相仿。双肾囊肿，大致同前。

• 第三阶段治疗后评估：术后诊断患者为“乙状结肠癌肝转移化疗后，yp T3N1bM1a dMMR”。患者行“腹腔镜乙状结肠切除、肝转移瘤切除+微波消融”术后，达到无病生存状态。

第四次MDT讨论以及治疗

• 第四次MDT讨论意见：i.  疾病相关重要的讨论点及治疗目标确定，继续术前方案完成12程，后续可转入维持治疗。

•  方案选择：2018年2月27日至2018年4月4日，行“mFOLFOX6+西妥昔单抗”方案3程后，于2018月4月24日开始维持化疗“FU+西妥昔单抗”。治疗过程中出现I度中性粒细胞减少，II度血小板减少，治疗后恢复。I度面部皮疹，持续一周好转。

•  第四阶段治疗后评估（影像学等资料治疗前后对照）：2018年5月11日，患者肝脏MR平扫+三期增强，对比2018年3月2日诊断，影像学评估：肝右叶见多个不规则异常信号灶，T1WI呈高信号，T2WI呈低信号，考虑消融术后改变，增强后强化不明显，较前范围缩小。肝内见多个小结节，大者位于S5，直径约3-7mm，边界清，T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，增强扫描呈环状强化，考虑转移瘤，较前变化不大。肝内多发囊肿，边界清，大者37mm X39mm，未见强化，大致同前。 

第五次MDT讨论以及治疗

• 第五次MDT讨论：建议行ctDNA检测，如未见RAS突变，继续维持治疗，可考虑介入处理肝内残余病灶目前治疗情况。

• ctDNA结果提示RAS野生，介入科意见肝内多发小病灶，CT引导下难以发现病灶，暂不考虑消融。下一步治疗选择方案：继续维持化疗

• 2018/5/29-2018/7/24  FU/LV +C225 3程；

• 2018/8/7-2018/10/29 希罗达维持。

• 2018月11日11日我院MRI检查：肝内见多个小结节，最大者位于S5，大小约16mm×12mm，T1WI呈低信号，T2WI呈稍高信号，增强扫描呈环状强化，考虑转移瘤，较前增多、增大。考虑肿瘤开始进展，建议重新引入化疗。

• 2018年12月11日-2019年3月12日，进行全身治疗，FOLFIRI+Cetuximab, 共6个疗程。

• 2019年3月13日上腹部MR平扫+增强中影像学诊断：肝内见多个小结节，大部分较前增大，小部分较前缩小。

• 2019年3月18日在我院介入科行肝肿瘤射频消融术。

• 2019年4月30日复查MRI提示肝内新增病灶，CEA升高至44。

• 2019年 5月14日-2019年7月9日 FOLFIRI+CET 4程

• 2019年8月5日上腹部MR平扫+增强中影像学诊断：肝内见多个小结节，大部分较前增大增多。

• 2019/8/6-今 FOLFOXIRI+贝伐单抗。

治疗总结

      在这个乙状结肠癌伴多发性肝脏病灶转化治疗的病例中，患者初诊时肝内多发病灶较多，经过转化治疗后，成功手术，达到NED状态。维持治疗至2018年11月，考虑进展，再引入FORFIRI+C225，依然有效，总的OS大于24个月。

病例点评专家

厦门大学附属中山医院  邱兴烽教授

      首先，这个患者诊断比较明确，属于“左半结肠癌伴同期肝脏多发转移癌”。从外科角度考虑，肝脏超过2个肝叶，多于5个病灶，属于不可切除肝转移灶，治疗目标定为“不可治愈”准确。在基因检测基础上采用“mFOLFOX6+西妥昔单抗”等系统全身治疗，疗效显著，肝转移灶缩小、减少。

      其次，基于手术切除是CRLM患者获得根治性治疗和长期生存的最佳选择，该患者在肝脏转移灶持续缩小、减少，手术时间窗出现时，积极予原发灶＋肝转移灶同期切除。同时团队也能清楚的认识到，CRLM切除术后仍有接近80％的患者在术后会出现肝内复发（再发）或肝外转移，预后相对较差的现实，没有盲目乐观。

      在该患者整个诊疗中，医疗团队时刻警惕肿瘤初始RAS野生，转移灶是否也是野生型以及治疗后是否发生突变等，采用多次cDNA检测并指导用药，保证用药的规范及疗效最大化。总的来看，该患者虽然病情比较复杂、反复，但整个治疗还是非常规范，体现了MDT团队为患者精准治疗所付出的努力，最终取得满意疗效的病例。

病例点评专家

山东大学齐鲁医院  王延磊教授

      这是一个在MDT团队指导下治疗比较成功的结直肠癌肝转移（CRLM）的病例，肝转移灶多达数十枚，初始评估不可切除，经过两药+西妥昔单抗转化治疗后肝转移灶明显减少缩小，通过手术+术中射频消融将原发灶及肝转移灶一期处理，达到了NED状态，后续经过维持治疗以及肝转移瘤复发后的二线和三线治疗，目前OS已达到24m，效果大大超过预期。

      通过这个病例，我的体会如下：1 对于合适的患者，即使肝转移灶再多也有达到NED的机会，不能轻易放弃；2 CRLM患者治疗手段使用越多（手术、消融、SBRT等），三个细胞毒药物及靶向药物甚至免疫治疗充分合理应用，治疗线数越长，患者生存获益越好；3 MDT团队指导下精准评估、明确治疗目标、各种治疗手段合理布局，外科及时介入干预，从而使患者获得最大获益。