【综述】2型糖尿病合并心血管并发症患者肠道菌群特征的研究进展

文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(5) : 526-529

作者：张爱敏 高宇

单位：承德医学院 承德医学院附属医院内分泌科

摘要

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性代谢疾病，其病理生理机制尚不明确。随着糖尿病患者病程延长，心血管并发症是其死亡的主要原因。肠道菌群是人体内最大的微生态系统，对人体的物质和能量代谢有着重要影响。综述T2DM合并心血管并发症患者的肠道菌群特征，旨在了解基于肠道菌群的疾病防治思路和方法。

2型糖尿病（type 2 diabetes Mellitus，T2DM）是一种常见的慢性代谢疾病，发病率不断上升，已逐渐成为世界范围内日益突出的社会健康问题。T2DM发病机制尚未完全明确，除了肥胖、遗传、炎症内皮功能紊乱和胰岛功能障碍外，肠道菌群的紊乱也可能导致T2DM的发生、发展。糖尿病患者并发心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2~4倍，约2/3的女性死亡原因为糖尿病心血管并发症，且随着年龄的增长，冠心病的发病风险逐渐增加。T2DM患者心血管并发症的发病机制极其复杂，笔者对肠道菌群与T2DM心血管并发症的关系进行综述，为基于肠道菌群调控的T2DM心血管并发症的治疗提供参考。

一、T2DM患者肠道菌群特征

目前，肠道被认为是一种新的、复杂的器官，肠道菌群种类超过1 000种，数量约有1×10¹⁴个，正常肠道菌群主要由厌氧菌构成，可分为6门，分别为硬杆菌（乳酸杆菌、肠球菌、梭状芽孢杆菌）、拟杆菌、变形杆菌（肠杆菌）、放线菌（双歧杆菌）、梭杆菌和疣状菌，在免疫和防御、消化和代谢、炎症和细胞增殖中起到重要作用。对于T2DM患者，其肠道菌群的种类及数量与正常人相比有一定的差异。随着目前测序等技术的不断发展，对肠道菌群的研究亦逐步加深。Qin等^［1］利用宏基因组相关研究的方法，发现了60 000个与T2DM相关的标记物，从分子水平阐明了糖尿病个体与非糖尿病个体肠道微生物组成的差异，最终确定了23个肠道微生物标记物可以用于T2DM的分类，这为后续的研究提供了实验基础。Larsen等^［2］通过实时荧光定量聚合酶链式反应技术首次证明糖尿病患者和正常人群的肠道菌群存在显著差异，T2DM患者粪便肠道菌群中厚壁菌的数量显著减少，而革兰氏阴性菌群的数量则增多。相关研究结果显示，T2DM人群以中度肠道菌群失调为特征，常表现为某些常见产丁酸盐细菌（如罗斯菌、霍氏真杆菌、普拉梭菌等）的减少，以及各种条件致病菌（如加氏乳杆菌、变形链球菌和大肠埃希氏菌等）的增加^［3］。糖尿病患者中双歧杆菌数量与正常人相比显著减少，其可能是通过短链脂肪酸的产生减少降低胰岛素敏感性，参与T2DM的发生发展^［4］。

肠道菌群与宿主之间的关系复杂，利用宏基因组学和代谢组学等不同分析技术可以观察到不同疾病阶段的肠道菌群组成差异明显，未经治疗的糖尿病患者中Akkermansia菌属和Blautia菌属显著降低，利用NetShift分析可以确定Blautia菌属是从健康到糖尿病状态转变的驱动器属。了解具有不同疾病状态的糖尿病患者中微生物群的转变可能为T2DM的新治疗方法铺平道路^［5］。一项随机、双盲、安慰剂对照实验结果显示，干预Akkermansia菌属可改善胰岛素敏感性，降低炎症相关血清标志物水平，而整体肠道微生物组结构未受影响^［6］。此外，有学者提出，以普雷沃菌为主的患者在接受药物治疗后，血浆胆汁酸水平及代谢参数较前发生变化，强调肠道菌群和血浆胆汁酸水平的分析可对患者进行分层以进行抗糖尿病治疗^［7］。

二、心血管并发症患者肠道菌群特征

由于糖尿病患者长期处于高血糖状态，会引起氧化应激的增加及脂质、蛋白质功能与结构的改变，继而诱发糖尿病心血管并发症（如冠状动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等），近期研究表明，相关疾病的发生发展与肠道菌群密不可分。肠道菌群是具有内分泌功能的虚拟“器官”，由其产生的生物活性代谢产物会影响宿主的生理作用，调节多种生物学功能，这些功能可以调节心血管并发症危险因素并参与其致病机制。Tang等^［8］指出，肠道菌群主要通过改变短链脂肪酸、氧化三甲胺、胆汁酸等代谢物水平参与到心血管疾病的发病过程中。2017年我国首次大规模的病例对照分析研究发现，冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）患者粪便样本中肠杆菌科、链球菌属丰度显著增加，有益菌群（如柔嫩梭菌）丰度下降；链球菌属的丰度与血压呈正相关，肠杆菌科的丰度与心肌指标呈正相关；并基于47种肠道细菌构建了中国CAD风险预测模型^［9］。研究表明，两种肠道拟杆菌（普通拟杆菌和多氏拟杆菌）丰度的显著降低可减轻动脉粥样硬化形成，从而有助于预防CAD的发生^［10］。

基因组和代谢组学分析揭示了慢性心力衰竭患者肠道菌群失调。慢性心力衰竭患者肠道菌群的主要特征是柔嫩梭菌属的减少和活泼胃球菌属的增加^［11］。代偿性和失代偿性心力衰竭患者肠道菌群组成亦有不同，利用细菌16sRNA基因扩增测序技术发现代偿性心力衰竭患者中大肠埃希菌/志贺氏菌属的丰度与氧化三甲胺和吲哚酚硫酸盐的含量之间呈正相关，在失代偿性心力衰竭患者中更为丰富^［12］。对于肠道菌群与心肌梗死的相关性研究中发现，肠道菌群可参与心肌梗死后心室重构，减少心肌梗死发生，并与心肌梗死严重程度有关，这可能为未来预防心血管并发症的发生和相关干预措施提供前景^［13］。但一项动物实验表明，心肌梗死后发生的心力衰竭不会影响肠道菌群组成，这表明肠道菌群组成的变化是心血管并发症的原因，并非结果，因此需待进一步相关试验加以明确^［14］。

三、从肠道菌群的角度探讨糖尿病心血管并发症的防治

降压、调脂、使用阿司匹林、改善生活方式、降糖能减少糖尿病患者心血管事件的发生。近年来肠道菌群作为新兴研究热点，有望成为防治T2DM心血管并发症新的治疗靶标，相关研究进展集中在以下方面。

（一）调节肠道短链脂肪酸（short-chain fatty acids，Scfas）含量

研究表明，许多膳食纤维（如菊粉、果胶、抗性淀粉、阿拉伯糖低聚糖和阿拉伯半乳糖等）通过不同的微生物发酵途径影响Scfas的生成，从而改善炎症和其他疾病。肠道中的数百种细菌可以将碳水化合物发酵成Scfas，产生Scfas的同一菌株对膳食纤维增加的反应不同。膳食纤维作为抗糖尿病的新兴营养因子，专注于肠道微生物群的参与。Zhao等^［15］探讨了膳食纤维对糖尿病患者肠道菌群产生Scfas的影响及其缓解T2DM症状的能力，结果表明，糖类发酵产生的Scfas可为肠道提供良好的生态环境，通过建立功能性微生物群来帮助缓解疾病表型；研究者还发现，高膳食纤维饮食可以调节糖尿病患者的肠道菌群，增加特定的肠道益生菌。较高的膳食纤维摄入量可降低罹患多种慢性疾病（包括心血管疾病、某些癌症）的风险，并与降低体重有关。

最近的队列研究结果进一步明确了富含不溶性纤维的饮食通过能量代谢途径产生Scfas，从而对T2DM心血管并发症具有保护性作用^［16］。在心血管疾病的背景下，来自小鼠模型试验证据表明，低纤维饮食会导致肠道黏液层降解和病原体易感性，导致肠屏障功能破坏，这种促炎状态会导致促动脉粥样硬化的发生^［17］。另有试验结果显示，高纤维饮食和补充醋酸盐可以改变肠道菌群组成，降低收缩压和舒张压，改善左心室肥大和心脏纤维化，从而在心血管并发症的发展中起到保护作用^［18］。基于人类的研究结果也支持高纤维摄入在降低心血管风险中的作用，其潜在的机制部分在于肠道微生物代谢和Scfas的产生^［19］。值得注意的是，膳食纤维有利于肠道菌群产生短链脂肪酸，并能在一定程度上改善T2DM。然而，不同的膳食纤维对肠道菌群具有不同的调节作用，而肠道菌群组成的个体差异可能导致对膳食纤维干预的反应不同，通过增加膳食纤维摄入量盲目补充Scfas可能无法达到预期效果。在对自身肠道菌群（如菌群组成和丰度）有了更清晰的了解后，可以确定相应的个性化饮食调整方案。未来需要针对长期饮食干预的临床试验研究来进一步证明膳食纤维是否可以有效用于抗T2DM心血管并发症的治疗，改善宿主健康^［20］。

（二）调节益生菌和（或）益生元

益生菌能对宿主健康发挥有益作用，是人体健康不可缺少元素的活的微生物。益生菌合成多种维生素，参与食物消化，促进肠道蠕动，抑制病原菌生长，分解有毒物质。研究表明，益生菌是可供糖尿病患者选择性利用的物质，糖尿病患者补充益生菌可以有效改善宿主的肠道微环境，并在一定程度上改善血脂，缓解糖耐量异常、胰岛素抵抗等症状。糖尿病患者肠道菌群紊乱导致益生菌和益生元数量减少，因此调整上述两个因素可以有效改善糖尿病患者的症状。益生菌是一种活性微生物，越来越多的证据表明，补充益生菌可以预防和治疗心血管并发症，但具体临床应用效果仍存在争议。一项来自日本为期16周的随机对照试验研究中，益生菌组中Clostridium Coccoides组和Clostridium Leptum亚组的粪便计数显著高于对照组，表明益生菌减少T2DM中的细菌移位并改变了肠道微生物群^［21］。Hsieh等^［22］报道，口服罗伊乳杆菌ADR-3降低了高果糖喂养大鼠的胰岛素抵抗，发现的另1种罗伊乳杆菌菌株ADR-1具有降低血清糖化血红蛋白和胆固醇水平的抗糖尿病活性，并使高果糖喂养大鼠中抗氧化蛋白增加，罗伊乳杆菌菌株ADR-1和ADR-3对T2DM患者有益，并且罗伊乳杆菌不同菌株的消耗可能影响肠道菌群的变化，这可能导致益生菌摄入后出现不同的结果。因此，建议通过补充含有益生菌和（或）益生元的食品来改善T2DM的发生。

对于在心血管疾病中通过调节益生菌是否可改善疾病状态的试验数据有限。补充植物乳杆菌299v可改善男性稳定性CAD的血管内皮功能并减少其炎性生物标志物，而不受传统危险因素和氧化三甲胺的影响^［23］。一项研究报告提出，食用含有Boulardii酵母制剂可能会增加心力衰竭患者的左室射血分数，随后的二期临床试验初步证实该制剂可减少心力衰竭患者的炎症指标并改善左室射血分数^［24］。补充益生菌还被用于对抗肠道菌群可能的促动脉粥样硬化作用，其潜在的机制包括诱导胆汁酸解结合，增加它们的排泄进而迫使宿主消耗更多的胆固醇，从而降低动脉粥样硬化形成^［25］。尽管上述研究显示了益生菌在心血管并发症中的潜在有益作用，但是在危重住院患者中考虑使用益生菌时必须谨慎，特别是肠道上皮屏障受损的患者需防止细菌移位及真菌二重感染的风险。

（三）粪便菌群移植

粪便菌群移植是重塑肠道菌群的一种方法，是治疗肠道菌群失调疾病的重要手段，可以重建新肠道菌群的微生态平衡，实现肠内和肠外疾病的治疗。粪便细菌移植技术可用于治疗腹泻、便秘等胃肠道疾病，以及糖尿病、肥胖症、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经发育异常和神经退行性疾病等。迄今为止，全世界已有数千名患者接受了粪便移植治疗。有相关报道称，接受粪便微生物移植的糖尿病患者具有稳定的血糖^［26］。

近年来，粪便菌群移植被作为一种新兴的治疗手段用于治疗心脏代谢紊乱。肠道菌群已被发现与心血管并发症有关，其途径是将饮食中的胆碱和肉碱转化为致动脉粥样硬化的代谢物氧化三甲胺。一项双盲随机对照研究试验显示，将纯素食主义个体的粪便菌群移植到患有心血管疾病患者的肠道中，可发现患者的肠道菌群组成发生变化，但未能引起氧化三甲胺或其他血管炎症相关的参数发生变化^［27］。但粪便菌群移植可能会导致内毒素或感染因子的转移，造成新的胃肠道疾病并发症，因此目前粪便菌群移植技术的使用受到一定限制，同时也需要更多研究来评估粪便菌群移植是否会对心脏代谢的其他方面产生影响。

（四）其他措施

1.抗生素：用抗生素调节肠道菌群可以抑制慢性炎症。研究结果显示，用诺氟沙星和氨苄西林治疗饮食性肥胖小鼠，血糖得到控制^［28］。当抗生素调节胰岛α细胞膜上γ-氨基丁酸A型受体的活性以抑制胰高血糖素分泌时，其治疗T2DM的作用机理即为抗生素的作用机理。基于上述观点，口服抗生素可调节糖尿病患者肠道菌群，降低机体炎症水平，改善T2DM及心血管并发症。值得注意的是，其也可能对肠道内有益细菌造成损害，从而导致肠道菌群失调，对糖尿病患者有不良影响。通过一定治疗方法改变肠道菌群组成应该注意有益菌群的保留，因为菌群或其代谢物可能在糖尿病心血管并发症保护方面发挥重要作用。因此，在治疗T2DM时不要滥用或盲目使用抗生素，需结合糖尿病患者的病因和病情制定详细细致的治疗方案。

2.噬菌体：噬菌体是一种专门感染细菌的病毒，也是人体肠道微生物群的重要组成部分，肠道噬菌体种类、数量丰富。有研究者采用多种生物信息学方法对正常成人（n=74）和T2DM患者（n=71）的粪便标本进行了元基因组测序数据和肠道噬菌体分型，结果表明糖尿病患者肠道内噬菌体数量显著增加，但其作用尚不清楚^［29］。对于糖尿病心血管并发症来说，噬菌体在发病机制中的作用仍有待探讨。噬菌体疫苗通过构建特定的肠道细菌可能成为治疗T2DM及心血管并发症的重要手段。

3.其他：除以上方法外，还可以进行运动疗法、减脂手术以及新型降糖药物的治疗，从而有望为糖尿病的治疗提供机遇^［30］。同时可通过有针对性地调节肠道微生物群落来降低心脏代谢风险指标，作为心血管并发症预防的新兴靶点，上述治疗方法仍有待进一步临床验证。

四、展望

越来越多的研究结果表明，肠道菌群的组成与T2DM合并心血管并发症密切相关。肠道菌群失调导致相关因子波动性下降，Scfas、胆汁酸、酪酪肽含量下降，脂肪酶含量反向上升，进而诱发胰岛素抵抗和T2DM的发生。相反，平衡肠道菌群不仅能促进机体代谢，而且能增强机体的免疫功能。调节肠道菌群可改善胰岛素水平，增加胰岛素含量，调节血糖。然而，以往的研究未能从肠道菌群的角度总结出治疗糖尿病及合并心血管并发症的方法，笔者总结了目前T2DM合并心血管并发症的肠道菌群特征，主要集中在Scfas、胆汁酸、炎症等方面的研究，为T2DM合并心血管并发症的防治提供理论指导。目前，大多数抗糖尿病药物的主要作用是降低血糖，容易导致低血糖、恶心、呕吐等不良反应，肠道菌群的调控可以为糖尿病心血管并发症的防治提供一个创新的思路。

参考文献略

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