【原】临床进展 l 2022WHO肾上腺皮质肿瘤分类：更新**

CK医学Pro 2022-04-05

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CK注：

有些领域的进展总是非常迅速，总感觉2017版WHO内分泌肿瘤病理分类的内容还未深入人心，2022版又来的；而且更新的内容如此丰富。

在以往公众号内介绍过：

原醛单侧病理的共识：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症）
原发性肾上腺皮质增生：内分泌疾病导论 l 2020原发性肾上腺皮质增生；此内容详细介绍了双侧肾上腺大结节增生PBMAH、小结节增生PPNAD等概念
原发性双侧大结节样肾上腺皮质增生：原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（PBMAH）**
原发性小结节样双侧肾上腺增生：原发性小结节双侧肾上腺增生（MiBAH）**

其中一些内容会不断在公众号内提醒某些病理概念应进入临床以避免严重后果，比如肾上腺皮质癌的病理内容：

本公众号一直致力于让临床医生或病理医生了解肾上腺皮质癌，现在可以欣喜的看到，近年对于肾上腺皮质癌或疑似肾上腺皮质癌的临床病理报告已有质的飞跃，避免了很多临床中的遗漏；

另有一些内容感觉还未在自己科内达成共识，而在此次WHO分类中又已经发生了改变---比如PBMAH（原发性双侧肾上腺大结节样增生）的概念，在此次WHO分类的更新中改变了名称。

临床进展 l 2022

WHO肾上腺皮质肿瘤分类

更新

编译：陈康

概述

WHO肾上腺皮质增殖（adrenal cortical proliferations）新分类反映了内分泌病理学、肿瘤学和分子生物学领域的转化性进展。最新的2022年WHO分类中强调组织学特征、辅助研究和相关遗传学发现方面的知识进展，这些进展加深了对肾上腺皮质病理的理解。

肾上腺皮质增殖型病变的分类

肾上腺皮质增殖的病理相关情况包括：

弥漫性肾上腺皮质增生（diffuse adrenal cortical hyperplasia）
肾上腺皮质结节性疾病（adrenal cortical nodular disease）
肾上腺皮质腺瘤（adrenal cortical adenomas）
肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinomas）。

肾上腺皮质结节性疾病

重新定义的肾上腺皮质结节性疾病谱主要来源于两个重要的进展：

认识到原发性双侧大结节性肾上腺皮质疾病中单个肾上腺皮质结节的种系易感性和克隆-肿瘤性质，
认识到意外发现的非功能性亚厘米（＜1cm）良性肾上腺皮质结节的克隆-肿瘤性质。

因此，肾上腺皮质病理学领域最显著的命名变化涉及肾上腺皮质结节性疾病的精细分类，现在包括：

散发性结节性肾上腺皮质疾病（sporadic nodular adrenocortical disease）
双侧小结节肾上腺皮质疾病（bilateral micronodular adrenal cortical disease），
双侧大结节肾上腺皮质疾病(bilateral macronodular adrenal cortical disease)，以前称为原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（primary bilateral macronodular adrenal cortical hyperplasia/PBMAH）。

原醛

这组临床病理学实体被反映在功能性肾上腺皮质病理学中。比如原醛：

产生醛固酮的皮质病变可以是单灶性或多灶性的，也可以是双侧且不伴影像学可检测的结节；而并非所有肉眼或放射学确定的肾上腺皮质病变都可能是醛固酮过量的原因。因此，WHO的新分类认可了HISTALDO分类的命名（此分类的中文译文可见公众号内链接：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**），该分类使用CYP11B2免疫组化来识别醛固酮产生的功能位点，以帮助预测原发性醛固酮增多症中双侧疾病的风险。

肾上腺皮质癌

肾上腺皮质癌根据其形态特征进行分型，包括：

常规型
嗜酸细胞型
粘液样型
肉瘤样型。

尽管诊断肾上腺皮质癌的经典组织病理学标准没有改变，但2022年WHO分型强调了血管浸润在这些肿瘤中的诊断和预后影响。

显微镜下血管浸润的定义是肿瘤细胞侵入血管壁，形成血栓/纤维蛋白-肿瘤复合体或血管内肿瘤细胞与血小板血栓/纤维蛋白混合。
除了完善的Weiss评分系统和改良的Weiss评分系统外，WHO新分类还扩展了其他多参数诊断算法(网状蛋白算法、Lin-Weiss-Bisceglia评分系统和Helsinki评分系统)的使用，以辅助成人肾上腺皮质肿瘤的检查。
常规癌可采用所有多参数诊断方案进行评估
嗜酸细胞肿瘤可采用Lin-Weiss-Bisceglia系统、网状蛋白算法和赫尔辛基评分系统进行评估。
使用Wieneke系统评估儿童肾上腺皮质肿瘤。
大多数成人肾上腺皮质癌显示> 5个有丝分裂/10 mm2和>5% Ki67。2022年分类强调使用有丝分裂计数(每10 mm2有丝分裂数)和Ki67标记指数准确评估肿瘤增殖率，这两项指标在受影响患者的动态风险分层中起着重要作用。低度恶性肿瘤的有丝分裂率≤ 20个有丝分裂/10 mm2，而高度恶性肿瘤的有丝分裂率> 20个有丝分裂/10 mm2。基于Ki67的肿瘤分级尚未在WHO新分类中得到认可，因为增殖指数是连续变量，而不是肿瘤生物学中的静态阈值。

肾上腺皮质癌风险的分子分类可见下图：

强调诊断性和预测性生物标志物

WHO新分类强调了诊断性和预测性生物标志物在肾上腺皮质肿瘤检查中的作用。当处理可能被误认为原发性肾上腺皮质肿瘤的肾上腺非功能性病变时，确认肿瘤的肾上腺皮质来源仍然是一个关键需求。虽然SF1是确认肾上腺皮质起源的最可靠生物标志物，但核旁IGF2表达是区分肾上腺皮质肿瘤恶性程度的有用生物标志物。

加入的新分类内容

除肾上腺髓样脂肪瘤外，肾上腺皮质肿瘤的新分类引入包括肾上腺异位在内的新内容，其依据是此类异位组织具有潜在作用可作为肿瘤增殖的可能来源以及转移疾病的潜在相似病变。肾上腺囊肿也在新分类中讨论，因为可能与原发性囊性肾上腺肿瘤相似，甚至在肾上腺假性囊肿的情况下类似于肾上腺皮质癌。

2022WHO肾上腺皮质增殖新分类中

命名变化，以及新诊断类别

肾上腺皮质增生的病理相关性包括【Surg Pathol Clin 2019,12:967–995】：

弥漫性肾上腺皮质增生、
肾上腺皮质结节性疾病、
肾上腺皮质腺瘤
肾上腺皮质癌

在2022新版WHO（第5版）肾上腺皮质疾病分类中，肾上腺皮质病理学最显著的命名变化是肾上腺皮质结节性疾病的细化分类(图1)。

图1 WHO对肾上腺皮质结节性疾病的新分类

对意外发现的散发性无功能性肾上腺皮质结节，2022年分类不再支持使用“结节性肾上腺皮质增生（nodular adrenal corticalhyperplasia）”。后者来源于对偶然发现的非功能性亚厘米（＜1cm）良性肾上腺皮质结节的克隆/肿瘤性质的认识【Surg Pathol Clin 2019,12:967–995; Pathology 45:316–330; Pathobiology 74:285–290; Endocr Pathol 32:102–133; Front Med(Lausanne) 5:54】。新的分类认可“散发性结节性肾上腺皮质疾病（sporadic nodular adrenocortical disease）”这一术语来描述此类表现(图2)。原发性双侧小结节肾上腺皮质增生（primary bilateral micronodular）或原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（macronodular adrenocortical hyperplasia）的历史术语已不再使用，因为结节是独立的克隆性增生，被称为双侧小结节肾上腺皮质疾病（bilateral micro-nodular adrenal cortical disease）或双侧大结节肾上腺皮质疾病（bilateral macro-nodular adrenal cortical disease），归类于良性肾上腺皮质肿瘤（benign adrenal cortical tumors）【Surg Pathol Clin 2019,12:967–995; Pathology 45:316–330; Pathobiology74:285–290; Endocr Pathol 32:102–133; Front Med (Lausanne) 5:54】。

图2 散发性结节性肾上腺皮质病

这张显微照片显示一类散发性结节性肾上腺皮质疾病。绿色圆圈位置指示病变

几乎所有双侧小结节和相当一部分双侧大结节肾上腺皮质疾病都是由遗传易感性引起【EndocrPathol 32:102–133; Front Med (Lausanne) 5:54；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 34:101428；J Endocr Soc 4:bvaa075；Front Endocrinol(Lausanne) 7:111；J Clin Endocrinol Metab 100:E926-935；N Engl J Med 369:2105–2114；ClinCancer Res 16:5133–5141；J Clin Endocrinol Metab94:2930–2937；Arch Endocrinol Metab 63:516–523；Front Endocrinol (Lausanne) 7:104】。这些发现导致重新定义肾上腺皮质结节性疾病的临床病理谱。由此，新的WHO分类将肾上腺皮质结节性疾病亚型分为(图1):

散发性结节性肾上腺皮质疾病（sporadic nodularadrenocortical disease）
双侧小结节性肾上腺皮质疾病（bilateralmicronodular adrenal cortical disease）
双侧大结节性肾上腺皮质疾病（bilateralmacronodular adrenal cortical disease）

这些诊断类别之间的区别反映了不同的临床表现【Endocr Pathol 32:102–133；Front Med (Lausanne) 5:54；J Clin Pathol68:175–186】。

在世卫组织2022年分类中，除先天性肾上腺增生患者在肾上腺和肾上腺残余组织（adrenal rests）中发现弥漫性致密细胞肾上腺皮质增生之外，肾上腺皮质增生的诊断类别现在仅限于双侧弥漫性肾上腺皮质增生，其可由垂体促肾上腺皮质瘤(促肾上腺皮质激素垂体神经内分泌瘤)或下丘脑肿瘤驱动，或在异位与ACTH或CRH依赖性发病机制有关(例如，ACTH-或CRH-产生性神经内分泌肿瘤，副神经节瘤)【J Clin Pathol 68:175–186；Surg Pathol Clin 12:967–995】。垂体ACTH依赖性弥漫性肾上腺皮质增生导致双侧肾上腺的肾上腺皮质弥漫性扩张，肾上腺皮质分带保留，而异位ACTH驱动的肾上腺皮质增生由于弥漫性致密细胞增生而缺乏明显的肾上腺皮质分带，由于脂质耗竭导致肾上腺皮质出现粉红色外观【J Clin Pathol 68:175–186】。

WHO新分类的另一个重大变化是对因原发性醛固酮增多症切除的肾上腺进行了病理学评估。由于原发性醛固酮增多症可能是由累及单侧或双侧肾上腺的单个病变或多个病变引起的，WHO的新分类认可HISTALDO分类命名(图3，具体共识全文可见公众号内链接：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**)，其使用CYP11B2免疫组化来鉴定醛固酮产生的功能位点，这有助于预测原发性醛固酮增多症中双侧疾病的风险【J Clin Endocrinol Metab 106:42–54；Scand JSurg 109:133–142；Endocr Pathol 29:137–149；Mol Cell Endocrinol 392:73–79；J ClinEndocrinol Metab 98:1567–1574；J Clin Pathol 66:351–354】。

图3 HISTALDO分类方案:

HISTALDO分类模型的图形描述

产生醛固酮的肾上腺皮质癌(Aldosterone producing adrenal corticalcarcinoma /APACC)和腺瘤(Aldosterone producingadenoma /APA)是孤立性病变，可通过常规苏木精-伊红(H&E)和CYP11B2(醛固酮合酶)免疫组织化学(IHC)染色清楚地观察到。H&E和IHC可见的较小孤立性病变(亚厘米大小)称为醛固酮生成结节(aldosterone producing nodules /APN)，而使用H&E可能难以区分但在IHC上始终可见的对应病变称为醛固酮生成小结节(aldosterone producingmicronodules /APM)(以前称为醛固酮生成细胞簇/ aldosterone producing cellclusters,APCC)。当为多灶性时，这些实体分别称为“多发性APN”(MAPN)和“多发性APM”(MAPM)——对应于旧术语“小结节增生(micronodular hyperplasia)”。最后，醛固酮生成性弥漫性增生（aldosteroneproducing diffuse hyperplasia）的特征是沿肾小球带连续CYP11B2染色。可参阅重要文献：Juhlin CC, Bertherat J, GiordanoTJ, Hammer GD, Sasano H, Mete O. What Did We Learn from the Molecular Biologyof Adrenal Cortical Neoplasia? From Histopathology to Translational Genomics.Endocr Pathol. 2021 Mar;32(1):102–133

新的WHO蓝皮书还涵盖了关于肾上腺囊肿、肾上腺异位和髓性脂肪瘤的三个新的单独章节。详细内容会在后续公众号内更新。

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