【病例分享】甲状腺髓样癌

临床信息

女，36岁，发现甲状腺右叶包块1年，左叶包块5个月。

甲状腺超声显示

甲状腺双侧叶结节，考虑结节性甲状腺肿伴部分钙化，甲状腺左侧叶下方低回声结节，多考虑肿大淋巴结，甲状旁腺增生不除外。

甲状旁腺激素

52.15pg/ml（正常<70pg/ml），降钙素：5270.80ng/L（正常100ng/L）。

大体

1.左侧甲状腺切除标本

灰红不整组织，体积：4.5cm×2.5cm×1.2cm，切面可见灰白实性质稍硬肿物，体积：3cm×0.7cm×0.7cm，与周围界清。

2.右侧及峡部甲状腺切除标本

灰红不整组织，体积：6cm×3.5cm×2cm，切面可见灰白灰红实性质软肿物，体积：5.3cm×3cm×3cm，与周围界清。

镜下形态

图A：肿瘤细胞呈梁状、巢状或片状排列，瘤巢中间可见纤维组织增生，将瘤巢分隔成分叶状，可见出血、坏死

图B：肿瘤组织包膜完整，细胞呈分叶状排列

图C：肿瘤细胞呈梭形、卵圆形、多角形，束状交叉排列，细胞有异型性，间质可见粉染物质

图D：高倍镜下肿瘤细胞呈卵圆形、多角形或梭形，细胞大小不等，有异型性，部分可见核仁，胞质嗜酸或双嗜性，核分裂像少见

图E：免疫组化显示瘤细胞弥漫表达CgA

图F：免疫组化显示瘤细胞弥漫表达TTF-1

图G：免疫组化显示瘤细胞弥漫表达降钙素（CT）

图H：Ki-67增殖指数低，约1%

免疫组化结果

AE1/AE3（ ），CgA（ ），CT（ ），CD56（ ），Syn（ ），TTF-1（ ），S-100（灶 ），Ki67（ ，<1%）。

特殊染色结果

刚果红（氧化前及氧化后）（ ）。

最终诊断

甲状腺髓样癌。

讨论

甲状腺髓样癌（MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞、产生降钙素的恶性肿瘤。

ICD-O编码

8345/3

流行病学

MTC占甲状腺所有恶性肿瘤的5-10%。散发病例平均发病年龄50岁，稍多见于女性。与MEN2B有关患者发生肿瘤多见于婴幼儿和儿童期的早期，而与MEN2A相关的肿瘤多见于青春期前或成年人的早期。

临床表现

大多数散发病例表现为无痛性甲状腺结节，在放射性同位素扫描为冷结节。好发于甲状腺腺叶中1/3（正常情况下C细胞分布最多的地方）。＞50%患者有淋巴结转移，＞15%患者有远处转移。所有的甲状腺髓样癌均产生降钙素，血清降钙素水平升高。

病因学

25%的MTC病例与RET基因胚系突变（即MEN2综合征）有关。散发性MTC的病因尚不清楚。没有证据表明与外部电离辐射、职业接触或吸烟有关。一些研究表明，散发性MTC与甲状腺肿或甲状腺结节之间存在关联。

一些作者也报道了MTC与女性患者桥本甲状腺炎之间的关联，尽管这一发现需要更大规模的前瞻性研究来证实。MET基因胚系突变与家族性MTC相关。

大体特点

肿瘤的大小从直径<1mm到取代整个甲状腺叶，散发性MTC通常是单侧的，而遗传性MTC通常是双侧和多中心的。肿瘤通常边界分明，但未被包裹，表面呈棕黄色切面。偶尔可能表现为浸润性。家族综合征患者的预防性甲状腺切除术需要对甲状腺进行全面检查，因为大体上可能看不到肿瘤。

直径小于10mm的肿瘤被称为“髓样微小癌”。这些肿瘤大多是在因其他原因切除的甲状腺中偶然发现的，或者是根据甲状腺结节病患者降钙素水平异常而发现的。一些作者建议，“微小癌”一词应保留用于小于5mm的肿瘤，因为这种大小的肿瘤没有与任何淋巴结转移或术后高降钙素血症的报告有关。

组织学

MTC的形态变化多样，包括可能模拟甲状腺恶性肿瘤的整个谱系特征。通常，肿瘤呈实性、巢状、岛状或小梁状生长模式，由不同数量的纤维血管间质隔开，形成器官样结构。

典型的细胞呈多角形，胞浆颗粒状，嗜双色性，核染色质细腻。核仁通常不明显。其他各种细胞类型也可见，包括浆细胞样细胞和梭形细胞，在单个肿瘤中经常有一种以上细胞类型混合组成。

典型的是轻至中等程度的核异型性，尽管一些病例可见散在的明显多形性细胞，细胞核奇异，偶有核内假包涵体。核分裂像通常较少，肿瘤坏死罕见，可见钙化，包括砂砾体和骨化。

50-90%的病例可见间质淀粉样蛋白沉积，并可通过刚果红染色显示。光谱分析表明，降钙素是MTC中淀粉样蛋白的主要成分，尽管许多淀粉样蛋白相关蛋白，如片钙素、载脂蛋白E和玻璃体连接蛋白也被证明存在于沉积物中。

电镜可见小的（直径200nm）和中等大小的（直径200-300nm）分泌颗粒，圆形、均匀的核被紧密或松散的膜包围。两种颗粒类型都含有降钙素。

遗传性MTC患者在组织学上与散发性难以区分。据报道，遗传性MTC与C细胞增生有关；然而，这一发现并不具有特异性，并且经常与散发性肿瘤和因MTC以外的原因切除甲状腺有关。

图1，甲状腺髓样癌，嗜酸细胞型。MTC的嗜酸细胞型由多边形细胞和丰富的颗粒状嗜酸性细胞质组成，可能类似于Hurthle细胞。

图2，甲状腺髓样癌，乳头型。在乳头型中，肿瘤细胞沿着纤维血管轴心排列，纤维血管轴心通常是透明的，含有淀粉样蛋白沉积。

图3，甲状腺髓样癌，小细胞型。MTC的小细胞型由细胞核圆形至卵形的细胞和较少细胞质的细胞组成，使人联想到小细胞神经内分泌癌，肿瘤中心可见坏死。

图4，甲状腺髓样癌，滤泡型。在滤泡（管状/腺样）型中，肿瘤细胞排列呈滤泡结构。

图5，甲状腺髓样癌，梭形细胞型。该肿瘤由短梭形细胞组成。

图6，甲状腺髓样癌，透明细胞型

图7，甲状腺髓样癌。部分病例可见散在的显著多形性细胞，细胞核奇异，多核，可见核内假包涵体。

免疫组化

95%的MTC表达降钙素，偶尔可以局灶表达。神经内分泌标志物如CgA、Syn、NSE和INSM1阳性。降钙素基因相关肽（CGRP）在大部分病例中也呈阳性，偶尔降钙素阴性的病例可能表达CGRP。

CEA在大多数病例中表达，在少见的降钙素阴性病例中表达。TTF-1在大多数病例中表达，尽管染色强度通常低于正常滤泡细胞。MTC不表达甲状腺球蛋白（TG）。MTC通常不表达单克隆PAX8。可能表达SSTR-2和SSTR-5。

值得注意的是，降钙素可以在多种甲状腺外神经内分泌肿瘤中表达，特别是在中级别喉神经内分泌肿瘤中。后者缺乏弥漫性TTF-1表达，有助于将其与MTC区分开来。

分子遗传学

RET原癌基因的胚系突变是遗传性MTC发病机制中的主要驱动因素（常见于多发性内分泌肿瘤2型，MEN2）。40-60%的散发性MTC有RET体细胞突变。在98%的MEN2B患者中，外显子16的M918T突变是散发性MTC最常见的体细胞突变。

MTC基因检测流程

鉴别诊断

任何显示不寻常特征的甲状腺癌均应考虑髓样癌的诊断。

1、甲状腺低分化癌：

间质不含有淀粉样物，免疫组化TG阳性，CT及神经内分泌标志物阴性。

2、甲状腺乳头状癌：

甲状腺髓样癌可有乳头结构，与乳头状癌易混淆。两者均可见假包涵体结构。乳头状癌具有特征性的毛玻璃样核，有纤维血管轴心的真性乳头，可见砂粒体，间质不含有淀粉样物，免疫组化TG阳性，CT阴性。

3、甲状腺透明变梁状肿瘤：

是罕见的滤泡源性肿瘤，常呈梁状生长，肿瘤细胞的长轴垂直于小梁排列。肿瘤细胞巢周围的纤维血管间质显示明显的透明变性。

境界清楚的甲状腺髓样癌易误诊为透明变梁状肿瘤，免疫组化染色有助于鉴别，透明变梁状肿瘤CT及广谱神经内分泌标志物阴性，Ki67呈现特征性的细胞浆及细胞膜染色。

4、副神经节瘤：

可发生于甲状腺周围和甲状腺内，主要表现为瘤细胞巢被纤维血管间隔分割成器官样结构，形态学与甲状腺髓样癌鉴别困难。

免疫组化显示CK、CT及CEA阴性，S-100呈细胞巢周围支持细胞阳性支持副神经节瘤的诊断。

5、甲状腺内甲状旁腺肿瘤：

甲状旁腺腺瘤可以发生于甲状腺内，甲状旁腺癌也可以直接侵入甲状腺，容易误诊为甲状腺髓样癌。甲状旁腺激素阳性而CT阴性可以明确诊断。

治疗及预后

MTC首选手术完全切除肿瘤，5年生存率大约为80-90%，10年生存率大约为60-70%。与散发病例相比，遗传性MTC有较好的预后，这可能与家族性病例的早期监测有关。MEN2B患者的MTC通常比MEN2A患者的MTC更具侵袭性。

分级系统

参考：

2017版WHO内分泌系统

《临床病理诊断与鉴别诊断-内分泌系统疾病》

甲状腺髓样癌诊疗指南（CSCO 2022）

编译

闫冰洁 住院医师

西病理科 住培医师

审校

吴建锋 主治医师

附属西病理科