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进 膜性肾病 展 2009年以来，PLA2R抗体及后续膜性肾病相关抗体的发现极大地推动了膜性肾病的诊断及治疗。一项比较利妥昔单抗与环孢素疗效的RCT研究证实，利妥昔单抗组的完全缓解或不妨缓解率远大于环孢素组，且远期预后优于环孢素组，并且相关副作用也少于环孢素组，该研究作者强调利妥昔单抗取代传统的免疫抑制剂成为MN的首选治疗手段。但是约有25-30%的MN病人因为利妥昔单抗带来的过敏反应或者是肾源性抗原的下降而导致利妥昔单抗治疗无效，完全人源化的抗体或者成为了可替代的选择；因为记忆浆细胞的存在而导致不依赖B细胞的减少而产生抗体的情况，这时抗CD38单抗或许可以成为手段之一，未来基因工程重构表达PLA2R/THSD7A的T细胞有望成为治疗一大热点。所以利妥昔单抗绝不是第一选择。MENTOR和STARMEN的研究带给我们的启示在于联用钙调蛋白抑制剂及利妥昔单抗可能为一种新的B细胞靶向疗法，如何评估患者B细胞功能的异常及重建可能是未来MN诱导期及维持期重要参考靶点 膜性肾病相关的Exostosin 1/Exostosin 2 MN中70%PLA2R抗体阳性及1%-5%THSD7A抗体阳性，余下的病人未知，该研究纳入了224例病理证实的PLA2R阴性的MN及102例对照（包括47例PLA2R相关MN），也评估了48例PLA2R阴性的IMN及狼疮V型，结果显示：质谱分析在21例PLA2R阴性MN中检测到了exostosin 1 (EXT1)和exostosin 2 (EXT2)，但与对照组无关。免疫组织化学染色显示，EXT1和EXT2呈亮粒状GBM染色。鉴定的26例ext1 / ext2相关病例中，80.7%的临床和活检结果显示自身免疫性疾病，包括狼疮。在验证队列中，作者确认EXT1/EXT2染色在5级狼疮性肾炎(8/18)中被检测到，在16例患者中有3例被检测到与自身免疫信号相关;在14例5级狼疮性肾炎和3/4狼疮性肾炎阳性病例中只有1例被检测到。在7例与EXT1/ ext2相关的MN患者的检测中，没有发现循环中的抗EXT抗体。该研究证实MN亚组中，GBM上EXT1/EXT2的累积与发病有关。   THSD7A N末端结构域是THSD7A相关膜性肾病的主要免疫靶点 THSD7A已被确定为MN的致病性自身抗原，但是其抗原表位是未知的。该项研究通过对表达在HEK293细胞中的THSD7A多区结构进行了硅胶分析，并使用Western和native blotting方法对31例THSD7A相关的MN患者的血清样本进行了域反应性测试。通过兔、小鼠cDNA免疫，进一步研究抗原结构域的免疫原性。结果显示THSD7A的细胞外拓扑结构为21个血小板反应蛋白1型结构域的串联形式，总的来说，28个血清样本(90%)识别了分子上的多个表位结构域。详细的表位映射显示由第一和第二N端结构域(氨基酸48 - 192)组成的复合物被27 / 31个患者血清样本(87%)识别。识别一个或两个表位较识别三个或更多的表位域拥有较低的抗THSD7A抗体。在随访期间，16例患者中有7例观察到表位识别缺失，同时伴有抗体水平下降和蛋白尿缓解。在16例患者中，有4例在随访中发生了抗原表位识别模式的改变。值得注意的是，在兔和小鼠的免疫实验中，诱导的抗体和患者自身抗体一样，优先结合到THSD7A的最N端区域。该研究证实THSD7A相关MN的免疫应答是多反应性的，自身抗体主要针对抗原的N末端。  参考文献  文字| 段俗言 孙连芹 审核| 张波 编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】 |
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